丝氨酸消旋酶; SRR

HGNC 批准的基因符号：SRR

细胞遗传学位置：17p13.3 基因组坐标（GRCh38）：17:2,303,378-2,325,264（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在哺乳动物大脑中发现了大量的 D-丝氨酸，它是“甘氨酸位点”的内源配体。 NMDA 受体（例如 GRIN1；138249）。在小鼠中，D-丝氨酸是通过丝氨酸消旋酶（Srr） 从 L-丝氨酸合成的，D-丝氨酸和 Srr 在小鼠大脑中富含 NMDA 受体的区域共定位。阻断甘氨酸位点的药物可以预防中风损伤，而 NMDA 受体活性低则与精神分裂症有关。 De Miranda等人通过EST数据库搜索与小鼠Srr同源的序列，然后对大脑cDNA进行PCR（2000）获得了编码人SRR的cDNA。序列分析预测，这个由 340 个氨基酸组成的蛋白质与小鼠蛋白质有 88% 的一致性，含有保守的吡哆醛 5-prime-磷酸（PLP） 结合区域，其中包括第 56 位的高度保守的赖氨酸。Northern 印迹分析显示2.7-kb SRR 转录物的表达，在海马和胼胝体中水平最高，在黑质和尾状核中水平中等，在杏仁核、丘脑和底丘脑核中水平较低。蛋白质印迹分析显示 37 kD 蛋白质的表达，其大小与小鼠中的相同。功能分析表明，表达 SRR 的细胞合成了高水平的 D-丝氨酸，但没有其他 D-氨基酸，并且可以通过在培养基中补充 L-丝氨酸来提高水平。德米兰达等人（2000） 提出 SRR 可能是与 NMDA 受体病理作用相关的疾病的治疗靶点。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，De Miranda 等人（2000）确定SRR基因含有CAAT和TATA框以及7个外显子。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，De Miranda 等人（2000） 将 SRR 基因定位到染色体 17p13.3。

▼ 基因功能

亨内伯格等人（2010） 证明，通过减少 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR；参见 138249） 共激动剂的占用，钳制海马单个 CA1 星形胶质细胞中的内部钙离子可阻止附近兴奋性突触的长时程增强（LTP） 诱导。 D-丝氨酸位点。这种 LTP 阻断可以通过外源性 D-丝氨酸或甘氨酸逆转，而单个星形胶质细胞中 D-丝氨酸的耗尽或胞吐作用的破坏会阻断局部 LTP。亨内伯格等人（2010） 得出的结论是，星形胶质细胞中钙离子依赖性 D-丝氨酸的释放控制着附近数千个兴奋性突触的 NMDAR 依赖性可塑性。

▼ 动物模型

为了阐明丝氨酸消旋酶在精神分裂症中的作用（181500），Labrie 等人（2009） 鉴定并鉴定了具有导致 Srr 活性完全丧失并显着降低 D-丝氨酸水平的突变的小鼠。突变小鼠表现出与精神分裂症相关的行为，包括前脉冲抑制、社交能力和空间辨别力受损。 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR） 拮抗剂会加剧行为缺陷，而 D-丝氨酸或非典型抗精神病药氯氮平可改善行为缺陷。 Srr 突变影响了与精神分裂症和认知能力相关的多个基因的表达，包括运甲状腺素蛋白（176300） 和催乳素受体（176761）。 Srr 突变改变的转录水平也通过 D-丝氨酸或氯氮平治疗而正常化。拉布里等人（2009） 得出结论，Srr 功能异常和 D-丝氨酸减少可能导致精神分裂症发病机制。