法伯脂肪肉芽肿病； FRBRL
法伯病
神经酰胺酶缺乏
酸性神经酰胺酶缺乏
交流电不足
N-十二烷基鞘氨醇脱酰酶缺乏症
有证据表明法伯脂肪肉芽肿病（FRBRL） 是由染色体 8p22 上编码酸性神经酰胺酶（ASAH1; 613468） 的基因纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
法伯脂肪肉芽肿病是一种常染色体隐性遗传性溶酶体贮积病，其特征是早发的皮下结节、关节疼痛和进行性变形以及喉部受累导致的声音嘶哑。根据发病年龄、症状严重程度和受累器官的差异，区分出6种因酸性神经酰胺酶缺乏所致的临床亚型。最严重的形式是 4 亚型，这是一种罕见的新生儿形式的疾病，死亡发生在 1 岁之前（Alves 等人的总结，2013 年）。
▼ 临床特征
在少数报告的法伯病病例中，症状出现在出生后的最初几周，包括烦躁、哭声嘶哑、手腕和其他部位（特别是那些受外伤的部位）出现结节性红斑肿胀。明显存在严重的运动和智力障碍。 2岁时死亡。组织学外观呈肉芽肿性。在神经系统中，神经元和神经胶质细胞都因非磺化酸性粘多糖的储存物质而肿胀（Abul-Haj 等，1962）。父母的近亲关系尚未确定。然而，在 1 个案例中，父母的祖先有相同的姓氏，而在波士顿儿童医院看到的 3 个家庭中有 2 个有葡萄牙血统。这个家庭有 2 名受影响的兄弟姐妹，其中父亲来自亚速尔群岛，母亲来自马德拉群岛。另一个家庭的父母都出生在亚速尔群岛（Crocker et al., 1967）。
Clausen 和 Rampini（1970） 提出，糖脂降解中的酶促缺陷是基本缺陷。杉田等人（1972）提出基本缺陷是酸性神经酰胺酶（AC）的缺乏，也称为N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶（ASAH），它通常催化神经酰胺的合成和降解。在肾脏和小脑中没有显示出这种酶的活性。
安托纳拉基斯等人（1984） 描述了 2 名同胞，一名 12 周大的女孩，具有典型的严重特征（皮下关节周围结节、声音嘶哑、发育迟缓和呼吸功能不全），以及一名 10 周大的男孩，其较早出现，具有临床特征提示恶性组织细胞增多症。他们分别在 6 个月和 12 周时死亡。该女孩还患有肝脾肿大，这是法伯病的一个相对不寻常的特征。在 27 例报告病例中，7 例出现肝肿大，1 例出现脾肿大。因此，对于看似恶性组织细胞增多症的婴儿，应考虑法伯病。由于 25% 的复发风险和进行产前诊断的能力，神经酰胺酶检测在此类情况下非常重要。
佩利西尔等人（1986） 研究了 2 位受严重影响的兄弟姐妹，他们的父母是突尼斯近亲。记录了中枢神经系统和周围神经系统的参与。 1.黄斑部观察到樱桃红斑点。
莫泽等人（1989） 确定了 5 种类型的法伯脂肪肉芽肿病。在经典的 1 型中，通过皮下结节、关节炎和喉受累三联征几乎可以一目了然地做出诊断。当缺失某一方面时，可能存在幼年类风湿性关节炎、多中心网状组织细胞增多症或幼年透明纤维瘤病（228600），但在所有这些情况下神经酰胺酶水平均正常。 2 型和 3 型患者的生存时间更长。肝脏和肺似乎不受影响。许多患者智力正常，尸检结果表明大脑受累有限或完全缺失。莫泽等人（1989） 指出，几名 3 型患者“在第二个十年末处于相对稳定的状况”。 4型患者在新生儿期出现肝脾肿大和严重虚弱，全部在6月龄前死亡。尸检时发现肝、脾、肺、胸腺和淋巴细胞大量组织细胞浸润。
安托纳拉基斯等人（1984） 报道了患有严重 4 型脂肪肉芽肿病的患者。他们的病例 1 即使在尸检研究后也没有得到认可，只有在随后出生的同胞中发现皮下结节时，才考虑法伯病的诊断。
Zarbin 等人描述的 5 型脂肪肉芽肿病（1985） 和 Eviatar 等人（1986），其特征尤其是从 1 至 2.5 岁开始精神运动恶化。扎宾等人的家人（1985） 包括两名受影响的姐妹，她们是一名韩国国民和一名白人女性的婚姻；受影响的女孩可能代表一种基因复合物。正如 Pellissier 等人的例子（1986），注意到黄斑樱桃红斑点。 Eviatar 等人的病人（1986）是一个黑人孩子。
夸尔曼等人（1987） 描述了一个家庭，其中有 1 个孩子，一个 3 个月大的男孩，仅出现肝脾肿大，并且有提示恶性组织细胞增多症的暴发性临床病程。第二个孩子是一个5.5个月大的女孩，有法伯病的典型临床表现，声音嘶哑，关节肿胀疼痛。两者的内脏受累都很明显，包括新描述的尿神经酰胺水平升高的肾病。肝脏和脾脏含有大量组织细胞浸润，与神经酰胺水平升高相关。淋巴结也含有组织细胞浸润，但没有典型的增殖性组织细胞疾病的窦状受累。
诺瓦奇克等人（1996） 描述了一名 16 周大的女婴，患有罕见的 IV 型法伯脂肪肉芽肿病，其特征为肝脾肿大、黄斑樱桃红斑和皮下结节。由于骨髓储存细胞浸润，患者出现肝功能障碍，伴有黄疸、腹水和骨髓炎性贫血。皮肤成纤维细胞的直接检测证实了神经酰胺酶缺乏症的诊断。
卡特纳等人（1997）报道了一例严重的法伯脂肪肉芽肿病，表现为非免疫性胎儿水肿。 26周产前超声检查妊娠期表现为胎儿水肿伴肝脾肿大。婴儿出生3天后死亡。尸检显示全身水肿和多发白色结节，由储存巨噬细胞和纤维化组成。脾组织显示出神经酰胺的积累，并且患者组织中的神经酰胺酶活性显着降低。父母没有血缘关系，之前怀孕导致过早自然流产。
博纳菲等人（2016） 报告了 3 名伊朗同胞，年龄分别为 40 岁、58 岁和 60 ，患有严重的成人外周骨溶解症，并有儿童时期阵发性发烧和疼痛史。这名 40 岁的同胞从 3 岁时开始出现发烧和疼痛症状。他的耳朵、手腕、肘部和膝关节上也出现了皮下结节。他还出现声音嘶哑。发作逐渐平息，他从 12 岁时开始出现关节疼痛。 40岁时，膝关节活动受限，脚趾屈曲受限。他的手和脚趾都变短了，手上的皮肤也多余了。 X 射线显示远端桡骨、尺骨、掌骨和指骨严重骨质溶解。他的脚也受到同样的影响。他的两个哥哥姐姐的手很短，皮肤也很多余。他们在儿童时期还出现声音嘶哑、阵发性疼痛和发烧以及耳部结节等症状。所有同胞均未出现神经系统异常。
包等人（2020） 报道了一名 25 岁女性的手和脚趾出现溶骨性变化。 3个月大时，她的头皮和椎旁区域出现结节，声音也沙哑。 4年内，结节发展到她的眼睑、耳朵、手、手腕、肘部和膝关节。 19岁时，她的手指和脚趾开始变短，皮肤开始重叠。她还患有双侧屈曲挛缩，肌肉和皮下脂肪减少。手部X光检查显示骨质疏松，双侧指骨、掌骨、尺骨远端和桡骨出现严重溶骨性改变。喉部可视化显示声带增厚并伴有结节。她有一个类似的兄弟，有严重的关节畸形和多余的皮肤，但他没有接受基因检测。
▼ 诊断
本-约瑟夫等人（1989） 使用 N-月桂基鞘氨醇脱酰酶作为底物，研究血浆样本在法伯病诊断和携带者检测中的用途。这是一种高度灵敏的测定，因为酸性神经酰胺酶裂解底物的速度比其他底物快得多。
▼ 临床管理
在对酸性神经酰胺酶缺乏症的回顾中，Yu 等人（2018） 指出，在一些法伯病患者中，造血干细胞移植被证明可以改善声音嘶哑、皮下结节和关节疼痛，但似乎无法逆转神经系统受累。
▼ 遗传
Farber 脂肪肉芽肿病显示常染色体隐性遗传（Alves 等人总结，2013）。
▼ 测绘
Farber 病是由 ASAH1 基因突变引起的，Li 等人（1999） 对应到染色体 8p22-p21.3。
▼ 分子遗传学
Koch 等人在患有法伯病的患者中（1996） 在 ASAH1 基因中鉴定出同源 thr222-to-lys（T222K; 613468.0001）。
巴尔等人（2001）在 ASAH1 基因中鉴定出 6 个引起法伯病的新突变：3 个点突变导致单个氨基酸取代（参见例如 613468.0003-613468.0004），1 个内含子剪接位点突变导致外显子跳跃，2 个点突变导致偶尔或完全外显子跳跃。最后 2 个突变发生在相邻的核苷酸中，导致同一外显子的剪接异常。对 4 名患者的成纤维细胞进行的代谢标记研究表明，尽管这些个体合成了酸性神经酰胺酶前体蛋白，但突变的成熟酸性神经酰胺酶在溶酶体内发生了快速蛋白水解。
在一名患有严重法伯病并导致胎儿水肿并在 3 天时死亡的患者中（Kattner 等人，1997），Alves 等人（2013） 鉴定了 ASAH1 基因中 2 个无效突变的复合杂合性（613468.0008 和 613468.0009）。严重的表型与全长蛋白质的完全丧失相关。
Bonafe 等人在 3 名伊朗同胞中，年龄分别为 40 岁、58 岁和 60 ，患有法伯病（2016） 鉴定了 ASAH1 基因中的复合杂合突变（613468.0012-613468.0013）。这些突变是通过全外显子组测序鉴定出来的，并根据家族中的疾病进行分离。其中 2 名同胞的成纤维细胞中的酸性神经酰胺酶活性降低至对照水平的 7% 至 8%。
Bao 等人在一名患有法伯病的 25 岁女性中（2020） 鉴定了 ASAH1 基因中的复合杂合突变。通过对 ASAH1 基因进行测序来鉴定这些突变。患者手、足趾有溶骨性改变，自婴儿期就有结节病史，声音嘶哑，关节肿胀，骨痛。她有一个类似患病的兄弟，但没有接受基因检测。
