基质金属蛋白酶14

基质金属蛋白酶（MMP）是Zn（2+）结合内肽酶，可降解细胞外基质（ECM）的各种成分。MMP是参与正常和病理组织重塑过程，伤口愈合，血管生成和肿瘤浸润的酶。MMP具有不同的底物特异性，并由不同的基因编码。佐藤等（1994）从胎盘cDNA文库中克隆了人类基因的cDNA（它们称为基因MMP-X1和基因产物膜型金属蛋白酶）。作者指出，该蛋白在侵袭性肿瘤细胞表面表达。Takino等人使用简并PCR（1995）克隆了该MMP超家族成员的整个基因组序列（参见MMP1; 120353）。鉴定出的cDNA编码一个582个氨基酸的蛋白质，与其他MMP共享保守的序列和相似的结构域。他们指出，被他们称为MMP-X1的cDNA在C末端有一个独特的跨膜结构域。因此，他们预测MMP-X1是跨膜蛋白，而不像其他MMP那样是分泌蛋白。Northern印迹显示，在几乎所有检查的组织中，MMP-X1表达均以不同的强度存在，但在胎盘中最高。

细胞遗传学位置：14q11.2
基因座标（GRCh38）：14：22,836,584-22,847,757

▼ 测绘
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通过同位素原位杂交，Mignon等（1995）将MMP14基因定位于14q11-q12染色体。

▼ 基因家族
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Mignon等（1995）列出了基质金属蛋白酶家族的11个成员及其染色体位置。除1个例外，已对编码它们的基因进行了定位。其中六个（包括3个胶原酶和2个溶血素）被分配到11q。

▼ 基因功能
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Mignon等（1995）指出膜型基质金属蛋白酶（MMP14）可能是促明胶酶A（MMP2; 120360）的激活剂，并在伤口愈合和人类癌症发展过程中在成纤维细胞中表达。

上田等（2002）研究了survivin基因和蛋白质在一种肿瘤样良性疾病子宫内膜异位症中的表达，并将它们与子宫内膜异位组织的凋亡和浸润性表型相关联。生存素（的基因表达水平603352），MMP2，MMP9（120361），并比较了35例子宫内膜异位症患者通过手术获得的63例有色或无色素子宫内膜异位组织中的MMP14与12例无子宫内膜异位症的正常子宫内膜组织中的MMP14的比较。临床上侵袭性色素沉着病变中Survivin，MMP2，MMP9和MMP14 mRNA的表达水平显着高于正常异位子宫内膜，色素沉着中survivin基因表达也高于非色素沉着性病变（P小于0.05）。Survivin与所检查的63个子宫内膜异位组织中的MMP2，MMP9和MMP14基因表达水平密切相关（P小于0.01）。作者得出结论，survivin和MMPs的上调可能协同促进子宫内膜异位症的生存和入侵。

Noda等（2003）研究了MMPs及其激活与增生性糖尿病性视网膜病的发病机制（PDR; 603933）。他们证明了pro-MMP2可能通过与MT1-MMP和TIMP2的相互作用而在PDR的血管组织中得到有效激活（188825）。结果提示MMP2和MT1-MMP可能参与了纤​​维血管组织的形成。

Hotary等（2003）发现MT1-MMP赋予人肿瘤细胞系体外和体内3维生长优势。MT1-MMP赋予的复制优势要求细胞外基质进行细胞周蛋白水解，因为增殖被蛋白酶抗性胶原凝胶抑制。在没有蛋白水解的情况下，包埋在细胞外基质中的肿瘤细胞被困在紧凑的球形结构中，无法进行3维生长所需的细胞形状或细胞骨架重组。

▼ 分子遗传学
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在温彻斯特综合征（WNCHRS; 277950）的先证者中，最初由温彻斯特等人描述（1969），Evans等。等（2012）在MMP14基因（600754.0001）中鉴定了纯合的错义突变。发生在信号肽疏水区域的突变降低了MMP14膜的定位，从而损害了原MMP2的活化。

▼ 动物模型
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通过基因靶向，Holmbeck等（1999）生成了小鼠缺乏Mmp14基因，他们称为MT1-MMP。Mmp14缺乏会导致颅面畸形，关节炎，骨质减少，侏儒症和软组织纤维化，这归因于胶原蛋白分解活性的消融，而胶原蛋白分解活性对于骨骼和骨骼外结缔组织的建模至关重要。这些发现证明了MMP14在结缔组织代谢中的关键功能，并说明了通过驻留细胞对软结缔组织基质进行建模对于骨骼的硬组织的发育和维持至关重要。

MMP家族在哺乳动物中具有大约25个成员，已经参与了与胚胎发育，癌症形成和进展以及各种其他生理和病理事件有关的细胞外基质重塑。哦，等（2004年）指出，在他们的报告之时，小鼠中单个基质金属蛋白酶基因的失活突变是非致命性的，至少在出生后的最初几周内是非致命性的，这表明MMP家族成员之间存在功能冗余。作者报告说，缺乏2种MMP（非膜型（MMP2; 120360）和膜型（MT1-MMP））的小鼠在出生后会死于呼吸衰竭，异常血管和不成熟的肌纤维，使人联想到中枢核心疾病（117000））。在没有Mmp2和MT1-MMP的情况下，体外成肌细胞融合也显着受阻。这些发现表明，具有不同分子性质的两种MMP在小鼠中有功能重叠。两者中的突变在小鼠中合成致死。

Chun等（2006）表明，Mt1-mmp协调小鼠脂肪细胞分化。在没有Mt1-mmp的情况下，白色脂肪组织的发育被中止，剩下的组织由微型脂肪细胞组成，从而使无效的小鼠具有营养不良性。空的前脂肪细胞能够在二维培养物中分化为功能性脂肪细胞，而在三维凝胶中则不能。

Sakr等（2018）报道了由N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）生成的“卡通”小鼠突变体表现出与Mt1-mmp-/-小鼠相似的深远的生长和发育缺陷。此外，Mt1-mmp-/-小鼠和卡通小鼠的成纤维细胞均丧失了细胞周胶原溶解活性。作者报告说，卡通老鼠在Mt1-mmp的血红素结构域中存在一个ser466-to-pro（S466P）突变。具有S466P突变的Mt1-mmp失去了依赖血红素的Mt1-mmp活性，在蛋白水解过程中表现出多种缺陷，并且没有经过转移到细胞表面来充当细胞周围蛋白酶。相比之下，删除血红素蛋白的Mt-mmp突变体保留了蛋白水解功能和活性，表明血红素蛋白结构域在调节Mt-mmp的蛋白水解或功能活性中不发挥必需的作用。对Mt1-mmp血红素结构域的晶体结构的检查表明，S466P突变诱导了该结构域的结构变化。进一步的分析表明，S466P是一种温度敏感突变，导致Mt1-mmp不能进行原蛋白转化酶依赖性加工，破坏其细胞内转移并将其限制在内质网中。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001温彻斯特综合征（1家庭）
MMP14，THR17ARG
在温彻斯特综合征（WNCHRS; 277950）的先证者中，最初由温彻斯特等人描述（1969），Evans等（2012年）确定了MMP14基因的纯合284C-G转换，导致thr17到arg（T17R）取代。发生在信号肽疏水区域的突变降低了MMP14膜的定位，从而损害了原MMP2的活化。dbSNP（内部132）或1000个Genomes Project数据库或100个波多黎各人对照染色体中不存在该突变。