副神经节瘤 7; PGL7

有证据表明副神经节瘤 7（PGL7） 是由染色体 14q24 上 DLST 基因（126063） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

副神经节瘤-7（PGL7） 是一种常染色体显性肿瘤易感综合征，受影响的个体会发展为成人发病的神经内分泌肿瘤，称为副神经节瘤。大多数肿瘤发生在腹部，分泌去甲肾上腺素，并遵循良性病程（Remacha 等人，2019 年总结）。

有关家族性副神经节瘤的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 PGL1（168000）。

▼ 临床特征

雷马查等人（2019） 报道了 4 名无关的患者，他们在 24 岁至 38 岁之间出现了多处胸腹部分泌去甲肾上腺素的 PGL。一名患者还出现了嗜铬细胞瘤，另一名患者出现了子宫内膜样癌。所有肿瘤均为良性。没有患者有这种疾病的家族史。

▼ 遗传

Remacha 等人报道的 PGL7 在家族中的遗传模式（2019） 与具有不完全外显率的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Remacha 等人在 4 名患有 PGL7 的无关患者（患者 3-6）中进行了研究（2019） 在 DLST 基因（G374E; 126063.0001） 中发现了相同的种系杂合错义突变。对 3 名患者肿瘤组织的分析显示，由于父系染色体的单亲二体性（UPD），DLST 杂合性缺失（LOH）。尽管 3 位先证者的无症状家庭成员携带该突变，但没有一名患者有该疾病的家族史，这与不完全外显率一致； 1 名患者的家系表明是新发的。人类 H838 细胞中 DLST 基因的敲除导致三羧酸（TCA） 循环中的碳流显着受阻，并且这种缺陷可以通过野生型 DLST 来修复，但不能通过 G374E 突变体来修复。体外功能表达研究表明，与野生型相比，G374E 突变体的催化活性较低，导致较高的 α-KG/富马酸比率和致癌代谢物 2-羟基戊二酸（2HG），特别是 L-2HG 对映体的积累。对患者肿瘤的分析显示出强烈的 DLST 免疫染色以及高甲基化表型（分类为非 CIMP（CpG 岛甲基化表型）簇）以及 HIF3A 表达增加的假缺氧状态（609976）。研究结果表明，DLST 可以作为肿瘤抑制基因，并强调 TCA 循环异常在副神经节瘤的发病机制中发挥着作用。该突变是通过对 104 名无关 PGL 患者的候选 TCA 基因进行新一代靶向测序发现的，并通过桑格测序证实。在另外 3 个先证者中发现了 DLST 的杂合错义变异（R231Q、D304N 和 Y422C），但对这 3 个其他错义变异的体外功能研究表明，它们在所用测定中的表现与野生型 DLST 相似。另一名患者携带杂合剪接位点突变，但尚未对此进行进一步研究。除了携带 G374E 变异的患者外，没有任何患者在肿瘤组织中显示出 LOH。然而，雷马查等人（2019） 不能排除这些变体具有其他未知的影响。