紫外线刺激支架蛋白 A; UVSSA

KIAA1530

HGNC 批准的基因符号：UVSSA

细胞遗传学位置：4p16.3 基因组坐标（GRCh38）：4:1,342,011-1,395,989（来自 NCBI）

▼ 说明

核苷酸切除修复（NER） 可消除多种 DNA 损伤，包括紫外线（UV） 照射引起的损伤。 UVSSA 是参与转录偶联 NER（TC-NER） 的紫外线诱导泛素化蛋白复合物的一部分（Schwertman 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000） 克隆了 UVSSA，他们将其命名为 KIAA1530。转录本的编码区两侧有几个重复元件，推导的蛋白质包含 794 个氨基酸。 RT-PCR ELISA 在成人大脑和肾脏中检测到非常高的 UVSSA 表达，在所有其他胎儿和成人组织以及所检查的特定成人大脑区域中也有高表达。胎儿大脑中的表达远低于成人大脑中的表达。

中泽等人（2012） 报道 UVSSA 蛋白含有 709 个氨基酸，并具有 N 端 Vps27、HRS（HGS; 604375） 和 STAM（601899）（VHS） 泛素结合结构域，随后是一个假定的核定位信号，即 DUF2043域和第二核定位信号。数据库分析揭示了 UVSSA 在几种脊椎动物和线虫中的直系同源物。

▼ 基因功能

通过免疫沉淀分析，Nakazawa 等人（2012） 发现 UVSSA 与转录偶联 NER 复合物的多个组件以及 ERCC6 相互作用（609413）。 UVSSA 似乎在 UV 照射后停滞的 RNA 聚合酶 II（参见 180660）的泛素化和去磷酸化以及 ERCC6 的稳定中发挥作用。突变分析表明，UVSSA 的 VHS 和 DUF2043 结构域是 UV 照射后恢复 RNA 合成所必需的。

张等人（2012） 提出了与 Nakazawa 等人相似的发现（2012）。此外，他们还表明，UVSSA 依赖性 ERCC6 稳定是通过 UVSSA 与 USP7（602519） 的相互作用介导的，USP7 是一种从蛋白质中去除泛素的蛋白酶。

施韦特曼等人（2012） 发现通过 RNA 干扰敲低 U2OS 细胞中的 UVSSA 会导致紫外线过敏，并减少紫外线照射后 RNA 合成的恢复。 UVSSA 与延伸的 RNA 聚合酶 II 相互作用，定位于紫外线诱导的病变，驻留在染色质相关的转录偶联 NER 复合物中，并通过将 USP7 递送至 NER 复合物来稳定转录偶联 NER 组织蛋白 ERCC6。施韦特曼等人（2012） 得出结论，UVSSA-USP7 介导的 ERCC6 稳定是转录偶联 NER 的关键调节机制。

▼ 基因结构

孤立地，Nakazawa 等人（2012）和张等人（2012） 确定 UVSSA 基因包含 14 个外显子，跨度 40.7 kb。第一个外显子是非编码的。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人。 Nakazawa 等（2000） 将 UVSSA 基因对应到 4 号染色体（2012）和张等人（2012） 指出 UVSSA 基因对应到染色体 4p16.3。

▼ 分子遗传学

Nakazawa 等人通过对来自 2 名不相关的日本 UV 敏感综合征 3 患者（UVSS3; 614640） 的 2 种细胞系（Kps3 和 XP24KO）进行外显子组测序，得出了这一结论（2012） 鉴定出 UVSSA 基因中的纯合截短突变（K123X; 614632.0001）。其中一名患者此前曾被 Itoh 等人报道过（1994） 和 Fujiwara 等人的另一个（1985）。 UVSSA 基因的直接测序在 2 名不相关的患者（614632.0002 和 614632.0003）中发现了额外的纯合突变。患者在婴儿期日晒后出现皮肤光敏性，并出现雀斑和毛细血管扩张，但没有皮肤肿瘤或其他异常。所有细胞系在紫外线照射后均表现出有缺陷的RNA合成恢复，而在野生型UVSSA表达后恢复。计划外的 DNA 合成不受影响。细胞研究与 TC-NER 的缺陷一致。在 61 名 Cockayne 综合征患者中未发现致病性 UVSSA 突变（参见 CSA，216400）。

张等人（2012） 通过小鼠细胞使用微细胞介导的染色体转移来鉴定 Kps3 细胞系中负责 UVSS3 的基因（Itoh 等人，1994）。结果表明，致病基因位于小鼠 5 号染色体上。UVSSA 基因测序鉴定出 Kps3 细胞系和 XP24KO 细胞系中存在纯合 K123X 突变（Fujiwara 等，1985）。 Kps3 细胞中野生型 UVSSA 的表达恢复了 UV 照射和 UV 抵抗后 RNA 合成恢复的正常水平。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 紫外线敏感综合症 3
UVSSA、LYS123TER

Nakazawa 等人通过对来自 2 名不相关的日本 UV 敏感综合征 3 患者（UVSS3; 614640） 的 2 种细胞系（Kps3 和 XP24KO）进行外显子组测序，得出了这一结论（2012） 鉴定出 UVSSA 基因中的纯合 367A-T 颠换，导致 lys123-to-ter（K123X） 取代。在患者细胞中无法检测到 80-kD UVSSA 蛋白。在 576 名对照个体中，有 1 名在杂合状态下发现了该突变（等位基因频率为 0.09%）。其中一名患者（Kps3） 的一名受影响的同胞（Itoh et al., 1994） 具有相同的突变；每个未受影响的父母都是杂合子携带者。 XP24KO 患者最初由 Fujiwara 等人报道（1985） 并被 Itoh 等人重新分类为 UVSS（2000）。所有患者均在婴儿期日晒后出现皮肤光敏反应，并出现雀斑和毛细血管扩张，但没有皮肤肿瘤或其他异常。

张等人（2012） 通过小鼠细胞使用微细胞介导的染色体转移来鉴定 Kps3 细胞系中负责 UVSS3 的基因。结果表明，致病基因位于小鼠 5 号染色体上。UVSSA 基因测序鉴定出 Kps3 细胞系和 XP24KO 细胞系中存在纯合 K123X 突变。 Kps3 细胞中野生型 UVSSA 的表达恢复了 UV 照射和 UV 抵抗后 RNA 合成恢复的正常水平。张等人（2012） 指出 Kps3 细胞系对氧化损伤并不过敏（Nardo et al., 2009），这可以解释其温和的表型。

.0002 紫外线敏感综合症 3
UVSSA，1-BP DEL，87G

Nakazawa 等人在源自患有紫外线敏感综合征 3（UVSS3; 614640） 的以色列患者（TA24） 的细胞系中（2012） 在 UVSSA 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（87delG），导致移码和提前终止。在 576 名对照个体中未发现该突变。在患者细胞中无法检测到 UVSSA 蛋白。患者细胞显示出正常水平的紫外线诱导的 DNA 修复合成，但在紫外线照射后，其存活率和 RNA 合成的恢复大大降低。

.0003 紫外线敏感综合症 3
UVSSA，CYS32ARG

一名患有紫外线敏感综合征 3（UVSS3; 614640） 的日本女孩（XP70TO），最初由 Kawada 等人报道患有轻度色素性干皮病（1986），中泽等人（2012） 鉴定出 UVSSA 基因外显子 2 中的纯合转变，导致 cys32 到 arg（C32R） 取代。突变蛋白稳定表达，但条带强度较弱。在 576 名对照个体中未发现该突变。晶体学研究表明，该突变会阻碍 VHS 结构域和泛素化蛋白之间的相互作用。