辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征，1 型； SGBS1
SGBS
斗牛犬综合症
X连锁发育不良巨人症候群； DGSX
戈拉比-罗森综合症
辛普森畸形综合症； SDYS
有证据表明 1 型 Simpson-Golabi-Behmel 综合征（SGBS1） 是由染色体 Xq26 上编码磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（GPC3; 300037） 的基因突变引起的。
一些证据表明，与 GPC3 基因相邻的 GPC4 基因（300168） 的破坏也可能导致这种疾病（参见分子遗传学）。
▼ 说明
Simpson-Golabi-Behmel 综合征是一种 X 连锁疾病，其特征是产前和产后过度生长、面容粗糙、先天性心脏缺陷和其他先天性异常（Xuan 等，1999）。它显示出与另一种过度生长综合征 Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS; 130650） 的表型相似性。
辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征的遗传异质性
请参见 Simpson-Golabi-Behmel 综合征 2 型（SGBS2；300209），由染色体 Xp22 上的 OFD1 基因（300170） 突变引起。
▼ 临床特征
辛普森等人（1975）报道了两名男性堂兄弟姐妹的儿子，他们具有独特的面部外观，包括大下巴突出、鼻梁加宽、鼻尖上翘和舌头增大。其他特征包括粗壮的外表和宽而短的手和手指。其中一名患者下唇裂开。智力正常。这家人称其外貌像“斗牛犬”。实验室检查排除甲状腺功能减退症。排除与 Xg 血型基因座的密切连锁。
Kaariainen（1981） 观察到一位身材高大（192 厘米）的 40 岁男性，患有漏斗胸手术、室间隔缺损、下唇中央裂、奇特的杯形耳朵，有结节和结节、短杵状指骨、低声音尖细，35 岁时患上白内障。父母来自芬兰不同地区，身高分别为 170 厘米和 160 厘米。弟弟身高180厘米，18岁时因室间隔缺损和肺动脉高压去世。他看起来就像幸存的兄弟，与家庭其他成员截然不同。 Kaariainen（1982） 得出结论，这种疾病与 Simpson 等人描述的疾病相同（1975）。
Golabi 和 Rosen（1984） 报道了一个家庭，其中通过女性相连的 3 代 4 个同胞中有 4 名男性患有产前和产后过度生长；短、宽、上翘的鼻子；大口、舌中线沟、下牙槽嵴和下唇；粘膜下腭裂； 13根肋骨；梅克尔憩室；肠旋转不良;尾骨皮垂和骨附属器；食指发育不良；单侧轴后多指畸形；以及第 2 和第 3 指的双侧并指。智力低下也是一个特征。产妇的携带者母亲有一张大嘴、尾骨皮垂和骨附属器以及发育不全的食指。贝梅尔等人。 Golabi 和 Rosen（1988） 认为，Golabi 和 Rosen（1984） 报道的家族中的精神发育迟滞可能有一个与该综合征的其余部分无关的基础。发育不良巨人症综合征的智力通常是正常的或仅轻度迟钝。陈等人。 Golabi 和 Rosen（1993） 报道了 Golabi 和 Rosen（1984） 报道的家庭中第五名受影响男性的出生，并提供了对初次报告时 8 岁患者的随访。他身高190厘米，五官粗糙、小颌、手指较短、牙齿畸形。还描述了言语和心理社会发展问题。该家庭的新生儿和另一名患有这种综合征的无关男性被发现患有先天性膈疝。基于这些案例，陈等人（1993） 指出放射学检查结果包括髂翼张开、骶髂切迹狭窄以及新生儿时存在 2 个腕骨骨化中心（“骨龄提前”）。
在与 X 连锁隐性遗传一致的谱系模式中，Behmel 等人（1984） 观察了 11 名患有与 Simpson 等人描述的综合征相似的男性新生儿（1975）：出生体重和身长增加；头部大得不成比例，面容粗糙、独特；脖子短；轻微肥胖；还有宽而短的手和脚。成年后受影响的男性身高约为2 m；他们在婴儿期和童年时期表现出的不寻常的面部和整体外观以及笨拙，现在变得不那么引人注目了。除 1 例外，其余所有病例的智力均正常，正如辛普森等人的 2 例一样（1975）。贝梅尔等人（1988） 对 Behmel 等人报告的家庭进行了后续跟踪（1984）并增加了第二个奥地利家庭。他们根据这些研究得出结论，该综合征与辛普森等人报道的综合征相同（1975）以及戈拉比和罗森（1984）。
Opitz（1984） 报道了一个家庭，其中同父异母姐妹所生的 3 个男孩受到影响。受影响男性的鼻子与 Golabi 和 Rosen（1984） 患者的鼻子特别相似。奥皮兹等人（1988） 对 Opitz（1984） 报告的 1 名患者进行了随访。他在 25 个月大时去世，没有获得任何精神运动发育，并出现烦躁、肌张力低下、癫痫发作、耳聋和可能的皮质失明的神经系统症状。尸检显示脑干和大脑海绵状变性；该患者可能患有不同的疾病。
Kajii 和 Tsukahara（1984） 报告了一个可能的病例，最初由 Tsukahara 等人描述（1984）称为“韦弗样综合症”。加尔甘塔等人（1988） 以及 Garganta 和 Bodurtha（1992） 根据 2 名患有过度生长、巨头畸形、多指畸形、多乳头和特征性面部外观的受影响兄弟得出结论，智力低下不是一个一致的特征。其中一名男孩患有肺动脉瓣狭窄和腭裂。其中一名男孩的后耳轮也有折痕，表明患有贝克威斯-维德曼综合征。加尔甘塔等人（1988） 认为辛普森畸形综合征和戈拉比-罗森综合征是同一种疾病。内里等人（1988）报道了一个受影响的亲属。他们对婴儿死亡率高这一其他人注意到的发现进行了评论，并指出手轴后六指畸形是一个偶然的特征。他们建议将其命名为“辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征”。 Gurrieri 等人报告的一名受影响的患者（1992） 还患有轴后多指畸形和额外乳头。
休斯-本齐等人（1992） 报道了一个家庭，有 3 代 5 个兄弟姐妹，有 6 名受影响的男性。所有人都在产前和产后过度生长，其中 2 名成年男性身高超过 195 厘米。其他特征包括面部粗糙、鼻根宽、腭裂、嘴唇饱满、下唇中线有凹槽、舌系带有凹槽、下颌突出、先天性心脏缺陷、心律失常、多余乳头、脾肿大、肾脏发育不良、隐睾症、尿道下裂和轴后六指畸形。所有受影响的个体均智力正常。一名受影响的男性在 19 个月大时死于神经母细胞瘤。确定了八名表现出不同症状的携带者。
爱尔兰等人（1993）呈现了一个五代家庭。 4 名受影响的男性和四分之三的女性携带者中存在过度生长。受影响男性的面部特征包括面部不对称、距离过远和向上倾斜的睑裂。此外，他们还有宽阔的鼻子、薄薄的嘴唇和突出的下颌。上颚高拱，舌头有凹槽并系有前凹口，下唇有凹槽。受影响的男性均无智力障碍。其中一名受影响的男性患有双侧肾积水和肾脏功能障碍；另一名患者在 2 岁时被诊断出双眼白内障，并在 5 岁时被诊断出视网膜脱离。女性携带者的面部特征包括短而窄的睑裂、上翘的鼻尖、突出的鼻小柱和突出的下巴。受影响的雄性和雌性携带者都显示出额外的腰椎和胸椎以及附属乳头。
Garganta 和 Bodurtha（1992） 通过对报告病例的回顾得出结论，SGBS 患者的早期围产期和婴儿死亡率很高。特雷斯波尔斯基等人（1995） 评论了所报道的 SGBS 病例的广泛临床范围，从与长期生存相关的轻度形式到具有多种先天性异常和严重智力低下的早期致死形式。他们发现了 8 个报告的家庭，其中受影响的人在婴儿期死亡。
科尼格等人（1991） 认为心律失常可能是 SGB 综合征的主要组成部分，可能导致婴儿早期死亡，也可能导致成人心脏骤停。林等人（1999） 得出的结论是，任何类型的心脏异常在 SGBS 中都很常见，可能发生在几乎一半的病例中，其中三分之一的病例出现心血管畸形。
内里等人（1998） 回顾了 SGBS 的临床和分子方面。他们强调，必须牢记 SGBS 肿瘤形成的风险增加，尤其是年轻患者。他们指出，在加拿大受影响家庭的数名成员中发现了肾维尔姆斯瘤（Hughes-Benzie 等人，1992 年；Xuan 等人，1994 年）。
金等人（1999） 报道了 SGB 综合征中的胆总管囊肿。该患者是 Chen 等人之前报道过的患有这种疾病的家庭的新成员（1993） 以及戈拉比和罗森（1984）。由于家族史和产前超声发现羊水过多、巨大儿、提示十二指肠闭锁的双泡征、双侧马蹄内翻足和显示男性性别的阴茎，产前怀疑 SGBS 的诊断。出生时身长为 55 厘米（97%）。面部外观粗糙，眉间有垂直皱纹，瞳距增大，悬雍垂分叉，但无唇裂或腭裂，并有巨大口。他有一双位置较低、下垂的大耳朵。胆总管囊肿是在因其他腹腔内异常进行手术时发现的。金等人（1999） 提供了该家族的最新谱系，其中 3 代有 7 名受影响个体。
格里菲斯等人（2009）报道了 3 名患有 SGBS 的兄弟，年龄分别为 20 个月、4 岁和 6 ，他们都患有隐睾。大哥还患有阴茎腱索、阴茎阴囊尿道下裂和阴茎阴囊转位，需要多次手术。作者表示，这是第一例患有此类异常并存活到新生儿期之后的 SGBS 患者，并建议一系列生殖器异常应被视为 SGBS 的非随机特征。
施尔瓦尼等人（2019） 报道了 2 个患有 SGBS1 的家庭。在第一家庭中，男性先证者出生于第31周。妊娠期出现畸形，包括高拱形眉毛、双侧眼睑裂变窄和上斜、耳朵位置低、人中长和副乳头。由于喂养困难，他需要修复未闭的卵黄肠管和胃造口管。他还患有双侧隐睾、右侧双肾。脑部 MRI 显示侧脑室扩大，白质体积减少。 3岁时，他出现明显的发育迟缓和脊柱后凸，但没有脊柱侧弯。他的舅舅在第 37 周出生。妊娠期，伴有肌张力低下、喂养困难、面部特征粗糙、先天性膈疝、隐睾和整体发育迟缓。先证者的姨妈有喂养困难，需要长时间管饲。她患有脐疝、畸形、动脉导管未闭和房间隔缺损，需要手术修复。最后一次评估是在她 26 岁时，她的智力发育（ID） 严重受损。先证者的母亲有轻度智力障碍，但没有 SGBS1 的其他特征。先证者的妹妹有言语迟缓、智力明显受损，并被诊断为自闭症。先证者的外祖母在 40 多岁时死于不明的心脏瓣膜问题。在第二个家庭中，先证者是一名出生于39周的女性。妊娠。她的双额骨变窄、内眦赘皮、睑裂拉长、管状鼻子、短人中和薄上唇。她还患有主动脉瓣发育不良、二尖瓣脱垂和卵圆孔未闭。手上的食指很大，末端指骨很短，一些手指有弯曲，第一个脚趾外翻。 46 岁时，她的父亲眼睑裂狭窄、鼻子突出、牙齿间隔宽、声音带鼻音、短指。施尔瓦尼等人（2019） 指出，这些家庭提供了更多证据表明女性携带者可以表现出 SGBS1 的显着特征；这些患者存在偏向的 X 失活，支持其在 SGBS1 临床表达中的作用。
▼ 其他特点
库雷顿等人（2007） 描述了一名患有 SGBS 的 2 岁男孩，他出现肝脏病变，切除后发现是血管畸形。作者认为，除了发展为内脏实体恶性肿瘤外，SGBS 患者还可能面临发展为血管畸形的风险。
佩尼森-贝斯尼尔等人（2008） 报道了一名 44 岁男性患有典型的 SGBS，经基因分析证实（300037.0011），他患有急性颈内动脉夹层。放射线检查显示受影响的动脉有多余的动脉。作者推测，SGBS 涉及的过度生长可能导致颈动脉长度增加，导致卷曲，从而增加夹层风险。
▼ 遗传
Simpson-Golabi-Behmel 综合征通常表现为 X 连锁隐性遗传。然而，一些女性突变携带者可能会表现出轻微的特征，这可能是由于 X 染色体失活的倾斜所致。矢野等人（2011） 报道了一个约旦家庭，其中 3 个兄弟姐妹，一个男孩和一对异卵双胞胎男孩和女孩，由于遗传自其母亲的 GPC3 基因截短突变而患有 SGBS，而他们的母亲具有该疾病的非常微妙的特征。这两个男孩患有典型的疾病，包括过度生长、面容粗糙、巨舌症、漏斗胸和发育迟缓，而女孩则有较轻微但提示性的特征，例如发育迟缓、大头畸形、动脉导管未闭和膈疝。母亲智力正常，体征非常轻微，例如面部轻微粗糙、口大。对中胚层起源并适当反映 GPC3 表达的血液进行 X 失活研究表明，受影响的女儿的野生型：突变体比例为 20-29:71-80，有利于突变等位基因的表达，而母亲的野生型：突变体比例为 57 :43 比例，稍微偏向正常等位基因。其他组织中的 X 失活率不同。总体而言，该结果为该家系中 2 名女性突变携带者 SGBS 的不同表型表现提供了解释。
▼ 诊断
鉴别诊断
休斯-本齐等人（1992） 提请注意以 X 连锁隐性模式分离的谱系和表现出带有特定基因印记的常染色体显性模式的谱系在外观上的表面相似性。为了说明这种混乱，他们提到了一个被误诊为贝克威斯-维德曼综合征的家庭，根据轴后多指、下唇中线沟以及受影响更严重的男性的临床表现，该家庭被发现患有 SGBS（Niikawa 等人） .，1986 年；案例 4）。 BWS 和 SGBS 的共同临床特征包括巨大儿、巨舌症、腭裂、内脏肿大、耳垂皱褶、疝气、新生儿低血糖和胚胎肿瘤风险。
宣等人（1994） 指出了 Punnett 等人的报告（1974） 一名女性，被推定诊断为 Beckwith-Wiedemann 综合征，并且存在平衡倒数（X;1）（q26;q12） 易位。宣等人（1994） 认为对年轻女子的描述与 SGBS 完全一致，并且易位可能破坏了 SGBS 基因。 Punnett（1994） 重新检查了这位 23 岁的患者，她除了典型的表现外，还患有膈疝和肺动脉瓣狭窄，并得出结论，她实际上患有 SGBS。
维洛斯等人（1995）评论了新生儿期过度生长综合征鉴别诊断的困难以及BWS、SGB综合征和Perlman综合征的表型重叠（267000）。他们建议，可能有必要将生殖器模糊、羊水过多和肾母细胞瘤病纳入辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征的临床谱中，并记住该综合征患者可能存在胚胎肿瘤风险。
格奇等人（2010） 报道了一名男婴出生后根据新生儿期 QT 间期延长和并指症状初步诊断为蒂莫西综合征（601005）。出生后第 7 天，患者接受了植入式心脏复律除颤器（ICD）。然而，基因检测未发现 CACNA1C 基因（114205） 突变，因此排除了蒂莫西综合征的诊断。对患者的重新评估显示并指位于轴后且骨融合，与蒂莫西综合征中观察到的情况不一致。重复基因检测发现 GPC3 基因存在截短突变，证实了 SGBS 的诊断。该婴儿的其他特征包括胎儿影像学上的产前颈部透明层、母亲怀孕期间甲胎蛋白水平高、巨大儿、食指发育不良、粘膜下腭裂、悬雍垂裂和粗糙的面部特征。母亲也携带该突变，身材高大、长头畸形、高弓腭、漏斗胸、关节松弛，心电图显示非特异性 T 波异常。患者在 9 个月大时被发现 QT 间期正常，并移除了 ICD。格奇等人（2010） 强调区分 Timothy 综合征和 SGBS 的重要性，因为前者新生儿死亡率很高。他们还指出，SGBS 中尚未有短暂 QT 延长的报道。
▼ 测绘
Hughes-Benzie 等人通过对 SGBS 分离的大家族进行连锁分析（1992） 发现与染色体 Xcen-q21.3 的连锁（标记 DXYS68 的最大 lod 得分为 2.81。）
爱尔兰等人（1993） 提出了支持 SGBS 与 Xqcen-q22 标记连锁的初步数据。在爱尔兰等人报告的更广泛的家庭连锁分析中（1993），宣等人（1994） 将假定的 SGBS 基因座对应到 Xq26；最接近的关联是 HPRT（308000），在 theta = 0.00 时最大 lod 得分为 7.45。 SGBS 和 Xq 标记之间的重组将疾病位点置于 Xq25-q27 上 DXS425 和 DXS1123 之间的区间。奥尔特等人（1994） 通过在奥地利和意大利家庭中发现疾病位点和 HPRT 基因（最大 lod = 4.45，theta = 0.00）的紧密连锁，证实了这些数据。
▼ 分子遗传学
GPC3基因
皮利亚等人（1996） 在 3 个受影响的家族中发现了与 SGBS 共分离的 GPC3 基因中的微缺失。
在Xuan等人描述的受影响的家庭成员中（1994），宣等人（1999） 在 GPC3 基因（300037.0001） 中发现了一个 13 bp 的缺失。宣等人（1999）证实了他们之前的建议，即家族中患有多发胸半椎体、右肩 Sprengel 畸形和 Wilms 肿瘤的女性不携带 GPC3 基因的 SGBS 外显子 2 缺失。宣等人（1999） 认为该患者存在骨骼异常和肾母细胞瘤可能是由于该 SGBS 亲属中母体携带者的反式效应所致。
李等人（2001） 对 80 名患有体细胞过度生长的男性患者进行了 GPC3 缺失筛查，分为以下几类：19 名患有 Simpson-Golabi-Behmel 综合征，26 名患有可能的 SGBS，35 名患有 Beckwith-Wiedemann 综合征。使用外显子特异性 PCR 和 Southern 印迹分析，鉴定出 7 个 GPC3 缺失，其中 6 个来自 SGBS 类别，1 个来自可能的 SGBS 类别。 Beckwith-Wiedemann 综合征患者均未出现 GPC3 缺失。在 2 名来自先前发表的患有其他过度生长综合征的家族的患者中发现了 GPC3 缺失：一名诊断为索托斯综合征（117550），另一名患有伴有肾母细胞瘤病的帕尔曼综合征。一名患者罹患肝母细胞瘤，SGBS 此前未曾描述过这种情况。对 13 名没有缺失的 SGBS 患者的所有 GPC3 外显子进行直接测序，未能发现任何进一步的突变，这表明替代沉默机制和/或其他基因可能参与 SGBS 的发病机制。
罗德里格斯-克里亚多等人（2005） 描述了 2 个分子证实的 SGBS 家族。所有患者均有典型的SGBS表现，部分女性亲属表现轻微。一些患者有新的发现，例如深V形蝶鞍和6块腰椎。对受影响患者的分子研究显示，家族 1（300037.0008） 中 GPC3 基因的外显子 6 缺失，家族 2（300037.0009） 中 GPC3 基因存在内含子突变。
罗曼内利等人（2007） 报道了 2 名兄弟患有 SGBS，其原因是 GPC3 基因的截短突变（300037.0010）。该突变不存在于母亲体内，表明生发嵌合体。
坂津等人（2007） 在 7 名患有 SGBS 的日本男孩中发现了 GPC3 基因突变。其中一名男孩有一个受影响的弟弟。预计所有突变都会导致功能完全丧失。仅1例患者出现大缺失，并有5个无义突变和1个移码突变。没有明显的基因型/表型相关性。
GPC4基因
维格勒斯等人（1998） 发现 Pilia 等人报道的 1 名 SGBS 患者（1996） 删除了整个 GPC4 基因（300168） 以及 GPC3 的最后 2 个外显子。
Golabi 和 Rosen（1984）、Waterson 等人报道了 2 名患有 SGBS 的男性，他们是原家庭的一部分（2010） 发现 GPC3 基因的外显子或内含子/外显子边界没有突变。然而，多重连接依赖性探针扩增（MLPA） 分析发现 GPC4 基因的外显子 1 至 9 存在重复。其中 1 名患者的剂量研究证实了重复，而 GPC3 基因的剂量是正常的。这两个基因紧密相连并编码相似的蛋白多糖。沃特森等人（2010）表明重复可能影响并可能降低 GPC3 基因的表达，从而导致表型。 2名男孩的表型与SGBS一致，具有过度生长综合征、泌尿生殖系统异常、脊椎异常、唇裂和面部特征粗糙等特征。沃特森等人（2010） 的结论是，对于没有可识别的 GPC3 突变的患者，应考虑进行 GPC4 检测。
GPC3 和 GPC4 重复
施尔瓦尼等人（2019） 报告了 2 个家族在 1 型 Simpson-Golabi-Behmel 综合征患者中同时涉及 GPC3 和 GPC4 重复。在第一个家族中，对男性先证者的多重连接依赖性探针扩增（MLPA） 分析显示有 2 个重复，其中一个在GPC3 的外显子 7 和 GPC4 的外显子 2-9 中各有 1 个。在第二个家族中，女性先证者的微阵列分析在 Xq26.2 上发现了 2 个父系遗传的非连续重复，第一个涉及整个 GPC4 基因，第二个涉及 GPC3 基因的外显子 3-7；重复部分分别为 260 kb 和 127 kb。这些家族中的男性完全表达SGBS1，而X染色体偏向失活的女性携带者则具有SGBS1的显着特征，包括先天性心脏缺陷、疝气、智力发育受损和面部特征粗糙。没有偏向 X 失活的女性携带者不具有 SGBS1 特征。
▼ 历史
古列里等人（2011） 报告发现了据信是有记录的首例 SGBS 病例，这是一名 1940 年左右出生的男婴。该婴儿是通过一名出生于 2001 年的意大利男性先证者确定的，该先证者表现出该疾病的典型特征，并且随后被发现携带 GPC3 基因截短突变。家族史显示，先证者的母亲身高高于平均水平，并在22岁时患上低度卵巢肿瘤，也携带杂合状态的突变。先证者的外祖母也携带该突变。家族回忆显示，先证者的母亲曾祖母有2名男性巨大儿，均在新生儿期死亡。其中一名婴儿被放置在罗马卡罗·福拉尼尼医院解剖博物馆的一个装有甲醛的罐子里。该婴儿被发现，被发现为巨大体，皮肤活检证实该男孩是其他家庭成员中发现的相同截短突变的携带者。
