促甲状腺激素受体； TSHR

促甲状腺激素受体
LGR3

此条目中涉及的其他实体：
甲状腺腺瘤，功能亢进，包括
甲状腺癌伴甲状腺毒症，包括

HGNC 批准的基因符号：TSHR

细胞遗传学位置：14q31.1 基因组坐标（GRCh38）：14:80,955,621-81,146,306（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

永山等人（1989） 从人甲状腺 cDNA 文库中分离出 TSHR cDNA。推导的 764 个氨基酸的蛋白质的分子量为 86.8 kD，包含一个信号肽、7 个跨膜区域、5 个潜在的糖基化位点和一个短的胞质内区域。 TSHR cDNA 编码一种功能性受体，可响应 TSH 激活腺苷酸环化酶。

利伯特等人（1989） 使用狗 Tshr cDNA 从甲状腺 cDNA 文库中分离出人类 TSHR cDNA。该cDNA编码推导的744个氨基酸的蛋白质，与狗蛋白质具有90.3%的同源性。鉴定出两个主要的 4.6-kb 和 4.4-kb mRNA 转录本，表明存在选择性剪接。

通过分析几个 TSHR cDNA 克隆，Misrahi 等人（1990）确定成熟的TSHR多肽含有743个氨基酸，计算分子量为84.5 kD。推定的 TSH 受体具有 394 个残基的胞外结构域、一个 266 个残基的跨膜结构域和一个 83 个残基的胞内结构域。作者观察到与黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR；152790） 具有高度同源性。

Kakinuma 和 Nagayama（2002） 发现 TSHR 基因可以表达至少 5 种可变剪接形式。

▼ 基因功能

TSH 受体与 LHCG 受体的不同之处在于，其胞外域中存在 2 个 8 和 50 个氨基酸的独特插入。沃兹沃斯等人（1990） 表明 TSH 受体氨基末端附近的 8 个氨基酸区是与 TSH 和针对 TSH 受体的自身抗体（促甲状腺免疫球蛋白，TSI）相互作用的重要位点。该区域的删除或替换都会消除相互作用，而删除 50 个氨基酸的区域则没有效果。

邻近甲状腺转录因子 1（TTF1; 600635） 元件上游和 TSHR 启动子内部的 5 引物末端是非编码链上的一个元件，具有单链结合活性，对于 TSHR 表达的调节非常重要。大森等人（1996） 鉴定了一种编码单链结合蛋白（SSBP） 的 cDNA，称为 SSBP1，它与 TSHR 非编码链上的该元件形成特定的复合物。 SSBP1 是一种普遍存在的转录因子，有助于 TSHR 最大表达，突变分析表明 GXXXXG 基序对于 SSBP1 的结合和增强子功能很重要。作者得出的结论是，常见的转录因子调节 TSHR 和主要组织相容性基因的表达。他们还得出结论，SSBP1 是 SSBP 家族的成员，与 RNA 和逆转录病毒启动子相互作用，并且在 RNA 加工中很重要。该家族的成员还可以与 c-myc（190080） 相互作用，c-myc 是一种与生长和 DNA 复制相关的基因。

▼ 生化特征

LHCG 受体由一条多肽链组成，与 LHCG 受体具有高度的序列同源性，因此许多人推测 TSH 受体具有相似的结构。然而，Loosfelt 等人（1992） 提出了 TSHR 异二聚体结构的证据。细胞外（激素结合）α 亚基的表观分子质量为 53 kD，而跨膜 β 亚基似乎是异质的，表观分子质量为 33 至 42 kD。人类甲状腺膜含有的 β 亚基是 α 亚基的 2.5 至 3 倍；然而，这两个亚基可能源自单个基因，因为 cDNA 克隆和测序证明了单个阅读框。产生 2 个亚基的确切切割位点很难确定。

TSH 受体是格雷夫斯病（275000） 中自身抗体靶向的抗原。 Feliciello 等人通过 PCR 扩增特定 cDNA（1993） 证明成熟的 TSH 受体 mRNA 在健康受试者和格雷夫斯病患者的眼眶后组织中表达。在测试的其他组织和细胞中，只有甲状腺组织表达 TSHR mRNA。研究结果提供了格雷夫斯病眼眶受累与甲状腺疾病之间的联系。

格雷夫斯等人（1999） 使用表位作图的 TSHR 单克隆和多克隆抗体作为免疫印迹探针来检测和表征正常人甲状腺组织中存在的受体的分子种类。在减少的膜部分中，检测到全长（未切割的）全感受器和全感受器的切割衍生亚基。未切割的全感受器种类包括表观分子量85 kD的非糖基化形式和大约110和120 kD的2种糖基化形式。该膜还含有多种形式的裂解衍生的 TSHR α 和 β 亚基。 α 亚基通过位于 TSHR 胞外域 N 末端的表位抗体检测到，并在 45 至 55 kD 之间广泛迁移，反映了差异糖基化状态。存在多种 β 亚基，最丰富的表观分子质量为 50、40 和 30 kD。作者得出结论，TSHR 的翻译后加工发生在人类甲状腺组织中，并涉及多个切割位点。

拉扎尔等人（1999） 研究了 4 个甲状腺特异性基因（碘化钠同向转运蛋白（NIS 或 SLC5A5；601843）、甲状腺过氧化物酶（TPO；274500）、甲状腺球蛋白（TG；188450）和 TSHR）以及编码基因的表达90 个人类甲状腺组织中的葡萄糖转运蛋白-1（GLUT1 或 SLC2A1；138140）。从43例甲状腺癌（38例乳头状癌和5例滤泡状癌）、24例冷腺瘤、5例Graves甲状腺组织、8例毒性腺瘤和5例增生性甲状腺组织中提取信使RNA；以5份正常甲状腺组织作为参考。使用基于荧光 TaqMan 方法和荧光实时测量的动态定量 PCR 方法。 43 例甲状腺癌中的 40 例（93%） 和 24 例冷腺瘤中的 20 例（83%） NIS 表达降低；它在毒性腺瘤和格雷夫斯甲状腺组织中增加。 TPO表达在甲状腺癌中降低，但在冷腺瘤中表达正常；它在毒性腺瘤和格雷夫斯甲状腺组织中增加。 TG 表达在甲状腺癌中降低，但在其他组织中表达正常。 TSHR 表达在大多数研究组织中正常，仅在某些甲状腺癌中表达降低。在甲状腺癌组织中，NIS、TPO、TG和TSHR的个体表达水平之间存在正相关关系。没有发现与患者年龄的关系。较高的肿瘤分期（大于 I 期与 I 期）与 NIS 和 TPO 表达较低相关。 GLUT1 基因的表达在 24 例腺瘤中的 1 例（4%）和 43 例甲状腺癌中的 8 例（19%）中增加。在 6 名甲状腺癌患者中，对 131-I 摄取进行了体内研究。所有样本中 NIS 表达均较低，3 名 GLUT1 表达正常的患者在转移灶中有 131-I 摄取，而另外 3 名 GLUT1 基因表达增加的患者未检测到 131-I 摄取。作者得出结论：（1） NIS 基因表达减少发生在大多数功能低下的良性和恶性甲状腺肿瘤中；（2）甲状腺特异性基因的表达存在差异调节；（3）某些恶性肿瘤中GLUT1表达增加可能表明葡萄糖衍生物示踪剂在通过正电子发射断层扫描检测体内甲状腺癌转移中发挥作用。

奇亚等人（2007） 研究了循环 TSHR mRNA 对甲状腺结节患者术前检测分化型甲状腺癌（DTC） 的诊断价值。根据细胞学/病理学，88 名患者患有 DTC，119 名患者患有良性甲状腺疾病。癌症患者的TSHR mRNA水平显着高于良性疾病患者（P小于0.0001）。以 1.02 ng/g 总 RNA 为截止值，TSHR mRNA 在术前正确分类了 78.7% 的患者（敏感性 = 72.0%；特异性 = 82.5%）。奇亚等人（2007） 得出的结论是，用细针穿刺测量 TSHR mRNA 可以增强甲状腺结节患者癌症的术前检测，减少不必要的手术，术后立即检测水平可以预测残留/转移性疾病。

▼ 基因结构

Kakinuma 和 Nagayama（2002） 确定 TSHR 基因包含 13 个外显子。

▼ 测绘

赤水等人（1990） 通过体细胞杂交 DNA 的研究，将 TSHR 基因定位到人类 14 号染色体上。通过原位杂交，Rousseau-Merck 等人（1990） 和 Libert 等人（1990）将该基因定位到 14q31。

赤水等人（1990） 利用种间回交小鼠的连锁研究将小鼠 Tshr 基因定位到 12 号染色体。威尔基等人（1993） 还将小鼠 Tshr 基因定位于 12 号染色体。

▼ 分子遗传学

非自身免疫性甲状腺功能亢进症

杜普雷兹等人（1994） 证明了遗传性非自身免疫性甲状腺功能亢进症（609152） 患者的 TSHR 基因（603372.0019; 603372.0020） 存在杂合组成型激活种系突变。这两种突变的功能性体外特征与先前描述的自主功能甲状腺腺瘤相似（Van Sande 等人，1995），因此解释了受影响患者中甲状腺增生和甲状腺功能亢进的发展。

Paschke 和 Ludgate（1997） 发现了 4 名婴儿患有散发性先天性甲状腺功能亢进症的报告，这些甲状腺功能亢进症是由新生种系突变引起的。在所有情况下，父母双方甲状腺功能均正常。作者指出，在功能亢进的甲状腺腺瘤和家族性常染色体显性甲状腺功能亢进症中观察到许多功能获得性突变作为体细胞突变。 Paschke 和 Ludgate（1997） 在他们的图 1 中概述了 TSHR 基因的组成型激活和失活突变，以及甲状腺癌中发现的体细胞突变的位置。在某些位置，描述了几种不同的氨基酸取代。大多数功能获得性突变位于外显子 10。

甲状腺功能减退症，先天性，非甲状腺肿，1

阿尔贝蒂等人（2002） 对一系列 10 名无关患者的整个 TSHR 基因进行了测序，这些患者的血清 TSH 轻微（6.6-14.9 mU/升）至中度（24-46 mU/升）升高，与正常游离甲状腺激素浓度相关，与促甲状腺素抵抗的诊断（CHNG1；275200）。除 2 名轻度发育不全患者外，所有患者的甲状腺体积均正常。根据临床和生化参数，所有患者均排除自身免疫性甲状腺疾病。八名患者的至少一名一级亲属具有相同的生化特征。通过分析外周白细胞的 DNA，在 10 例中有 4 例（40%） 检测到 TSHR 突变（参见例如 603372.0006；603372.0029；603372.0030；603372.0031；603372.0013）。作者得出的结论是，对 TSH 作用的部分抵抗是非自身免疫性轻度高促甲状腺素血症患者中常见的现象，并且 TSHR 的杂合种系突变可能与血清 TSH 值波动高于正常范围上限有关。

卡莱比罗等人（2005） 在常染色体显性部分 TSH 抵抗的患者中发现，用野生型 TSHR 和突变型受体（C41S，603372.0013；C600R，603372.0029；L467P，603372.0030）共转染 COS-7 细胞。观察到 cAMP 对牛 TSH 刺激反应的不同程度的损害，表明失活的 TSHR 突变体可能对野生型 TSHR 产生显性负效应。通过使用与不同报告基因融合的野生型或无活性 TSHR 突变体的嵌合构建体，作者记录了主要在内质网中的细胞内包埋，并在无活性 TSHR 突变体存在的情况下降低了野生型 TSHR 的成熟度。荧光共振能量转移和免疫共沉淀实验支持内质网中野生型和突变型受体形成的寡聚物的存在。卡莱比罗等人（2005） 得出的结论是，他们的发现为部分 TSH 抵抗的主要遗传提供了解释。

家族性妊娠甲亢

罗迪恩等人（1998） 描述了 TSHR 基因（603372.0024） 的功能获得性突变是家族性妊娠甲状腺功能亢进症（603373） 的原因。该突变使促甲状腺素受体对绒毛膜促性腺激素过敏。

功能亢进的甲状腺腺瘤和甲状腺癌伴甲状腺毒症，躯体

Parma 等人在 11 例功能亢进甲状腺腺瘤中的 3 例中（1993） 鉴定了 TSHR 基因的体细胞突变（603372.0002; 603372.0003）。这些突变仅限于肿瘤组织。

通过直接测序，Fuhrer 等人（1997） 连续筛查了 31 个有毒甲状腺结节（TTN） 的 TSHR 基因外显子 9 和 10 以及 Gs-α 蛋白基因（GNAS1; 139320） 外显子 7 到 10 的突变。在 31 个 TTN 中的 15 个（48%） 中发现了体细胞 TSHR 突变。 TSHR 突变位于第三个细胞内环（asp619 变为 gly，603372.0002；ala623 变为 val；27-bp 缺失导致密码子 613 至 621 处 9 个氨基酸缺失）、第六跨膜片段（phe631 变为 leu， 603372.0004；thr632 至 ile；asp633 至 glu），第二个细胞外环（ile568 至 thr）和第三个细胞外环（val656 至 phe）。在外显子 9 编码的胞外结构域部分中发现了一种突变，从 ser281 突变为 asn。所有已识别的 TSHR 突变均导致组成型活性。 GNAS1 的 7 至 10 号外显子未发现突变。作者得出结论，48% 的 TTN 中发生组成型激活 TSHR 突变，代表了已知导致 TTN 的最常见分子机制。

帕尔马等人（1997） 研究了 31 名患者的 33 个不同的自主热结节，以确定 TSHR 和 Gs-α 基因是否存在体细胞突变。在 TSHR 基因中发现了 27 个突变（82%），影响了总共 12 个不同的残基或位置。除了 2 个之外，所研究的所有突变此前均已被鉴定为激活突变。作者将这 2 个新突变鉴定为点突变，导致 leu629 替换为 phe（L629F；603372.0022），删除 12 个碱基，删除 C 端部分的残基 658-661（asn-ser-lys-ile） exoloop 3（del658-661） 的。 Gs-α 基因中仅发现 2 个突变（6%）。在4个结节中，未检测到突变。发现 5 个残基（ser281、ile486、ile568、phe631 和 asp633）在 3 或 4 个不同的结节中发生突变，使它们成为激活突变的热点。作者得出结论，在来自中度缺碘地区的一组患者中，增加 TSHR 组成活性的体细胞突变是自主性甲状腺腺瘤的主要原因。

可能与毒性多结节性甲状腺肿有关

中毒性多结节性甲状腺肿（TMNG） 是内源性甲状腺功能亢进症的常见原因，影响 5% 至 15% 的此类患者。为了寻找自主功能甲状腺结节（AFTN） 和 TMNG 中 TSHR 的变化，Gabriel 等人（1999） 使用从 24 名 TMNG 患者和 7 名 AFTN 患者的结节区域提取的 DNA，对 TSHR 的整个跨膜结构域和细胞质尾部进行双向、染料引物自动荧光 DNA 测序。 24 名 TMNG 患者中，有 8 名（33.3%） 的 TSHR 细胞质尾部存在 asp727-to-glu 多态性（D727E） 杂合子。 24 名 TMNG 患者中有 3 名（12.5%） 为错义突变杂合子，1 名患者有多个杂合突变。两名患者具有密码子 460 和 618 的沉默多态性。作者在 7 名 AFTN 患者中发现，除了密码子 460 的沉默多态性外，作者在 TSHR 的跨膜结构域和胞质尾中没有突变。1. 使用限制性密码子 727 进行 DNA 指纹分析NlaIII 酶和基因组 DNA 证实了所有情况下的测序结果，表明序列改变本质上不是体细胞改变。该技术还用于检测 52 名正常人和 49 名格雷夫斯病患者的外周血基因组 DNA； 33.3% 的 TMNG（与正常受试者相比，P 为 0.019）、16.3% 的格雷夫斯病患者（与正常受试者相比，P 为 0.10）和 9.6% 的正常个体为 D727E 多态性杂合。与野生型 TSHR 相比，D727E 变体在真核细胞中的表达导致对 TSH 刺激的 cAMP 反应过度。作者得出结论，种系多态性 D727E 与 TMNG 相关，并表明其存在是 TMNG 发病机制中重要的诱发遗传因素。

米尔伯格等人（2000） 将 128 名患有毒性非自身免疫性甲状腺疾病的欧洲白人患者（83 名患有毒性腺瘤，31 名患有毒性多结节性甲状腺肿，14 名患有播散性自主性甲状腺肿）与 99 名健康对照者和 108 名格雷夫斯病患者的 D727E 频率进行了比较。他们发现自主功能甲状腺疾病患者（13.3%）和健康对照组（16.2%）之间密码子 727 多态性频率没有显着差异。此外，与健康对照组相比，毒性非自身免疫性甲状腺疾病的亚型与密码子727多态性频率的显着差异无关。 Graves病患者的多态性频率（21.3%）与健康对照者之间无显着差异。作者得出结论，在他们的研究人群中，TSHR 的 D727E 多态性与毒性甲状腺腺瘤或毒性多结节性甲状腺肿之间没有关联。

托纳切拉等人（2000） 在毒性或功能自主性多结节性甲状腺肿区域寻找失活的 TSHR 或 Gs-α 突变，这些突变在甲状腺闪烁扫描中表现出功能亢进，但在体检或超声检查中与明确的结节没有明确对应。在这 20 个功能亢进区域中的 14 个中检测到激活 TSHR 突变，而在同一腺体中的无功能结节或区域中未发现突变。没有发现Gs-α突变。作者得出的结论是，在毒性或多结节性甲状腺肿患者的腺体中，大多数分散在腺体中的非腺瘤性功能亢进结节中存在激活 TSHR 突变。

可能与格雷夫斯病易感性有关

尽管赫尔丁等人（1991）和巴恩等人。 Simanainen 等人（1994） 提出，TSHR 基因的替换（D36H；603372.0001 和 pro52-to-thr；P52T）分别与 Graves 病（275000） 和 Graves 眼病相关（1999）报道D36H和P52T取代是多态性变异，频率分别约为5%和7.3%。西马奈宁等人（1999）发现这两种多态性与格雷夫斯病之间没有关联。同样，Kotsa 等人（1997） 在 180 名格雷夫斯病患者中发现 TSHR P52T 多态性与格雷夫斯病之间没有关联。 8.3% 的患者和 7.3% 的对照者中存在变异等位基因。

有关 TSHR 基因变异与格雷夫斯病之间可能关联的更多讨论，请参阅 275000。

评论

瓦萨特等人（1991）回顾了促甲状腺素受体的分子遗传学。

TSHR突变​​数据库

特鲁兹施等人（1999） 描述了 TSHR 突变数据库。这样一个数据库的可取性来自于越来越多的已识别突变以及与不同突变相关的各种临床表型：毒性甲状腺结节的体细胞组成性激活突变（例如，603372.0002）；组成型激活种系突变是散发性（例如，603372.0004）和家族性（例如，603372.0019）非自身免疫性常染色体显性甲状腺功能亢进症（609152）的原因；以及与遗传性 TSH 抗性相关的失活突变（275200）（例如 603372.0005）。

▼ 动物模型

Chen 等人使用腺病毒介导的格雷夫斯病小鼠模型（2003） 证明，当腺病毒表达游离 α 亚基时，甲状腺肿和甲状腺功能亢进症的发生程度显着高于基因修饰的 TSHR（其最小程度地裂解为亚基）（p 小于 0.005）。陈等人（2003） 得出的结论是，脱落的 α 亚基会诱导或增强免疫反应，导致格雷夫斯病中的甲状腺功能亢进。

阿部等人（2003） 通过用 GFP 框替换 Tshr 的外显子 1，产生了 Tshr-null 小鼠。他们在甲状腺滤泡中检测到强烈的 GFP 荧光。 Western blot 分析显示，杂合子中 Tshr 表达降低了 50%，而 Tshr 缺失小鼠中没有表达。 Tshr缺失的小鼠身材矮小，甲状腺功能减退，它们在10周龄时因严重骨质疏松和颅骨厚度显着减少而死亡。在杂合子中观察到严重的骨质疏松和局灶性骨硬化。共聚焦显微镜显示骨细胞中 Tshr 的表达。他们发现 Tshr 缺失小鼠的骨髓中 Tnf（191160） 的表达增加了 3 倍。中和抗 Tnf 抗体可抑制 Tshr 缺失的骨髓细胞培养物中增强的破骨细胞生成，表明 TNF 是介导 TSHR 缺失效应的促破骨细胞信号。阿部等人（2003） 发现 Tshr 的 TSH 激活通过抑制 Jnk（参见 601158）和 Nfkb（参见 164011）信号传导、吸收和存活而导致破骨细胞形成减弱。他们表明，TSH 通过 Runx2（600211） 和 osterix（SP7; 606633） 孤立机制调节成骨细胞分化，该机制涉及促分化因子 Lrp5（603506） 和 Flk1（KDR; 191306） 的下调。阿部等人（2003） 得出结论，TSH 在骨形成和吸收的孤立控制中充当单个分子开关。哈斯等人（2006） 发现纯合子和杂合子 Tshr 缺失小鼠中破骨细胞生成的增加可以通过 Tnf 基因剂量的分级减少来挽救。

鲁宾等人（2010） 描述了使用大规模并行测序来识别有利等位基因和候选突变的选择性扫描，这些等位基因和候选突变在鸡的驯化及其随后专门化为肉鸡（产肉）和蛋鸡（产蛋）方面发挥着重要作用。鲁宾等人（2010） 使用代表 8 个不同家鸡种群以及主要野生祖先红原鸡（Gallus gallus） 的基因组 DNA 库，生成了 44.5 倍的鸡基因组覆盖率。鲁宾等人（2010） 报告了超过 7,000,000 个 SNP、近 1,300 个缺失以及一些假定的选择性扫描。在所有家鸡中发现的最引人注目的选择性扫描之一发生在促甲状腺激素受体（TSHR）位点，该受体在脊椎动物繁殖的代谢调节和光周期控制中发挥着关键作用。在肉鸡中检测到的几个选择性扫描与生长相关的基因重叠，包括生长激素受体（600946）、食欲和代谢调节。鲁宾等人（2010） 几乎没有证据表明功能丧失突变的选择在鸡驯化中发挥着重要作用，但他们在编码序列中检测到了 2 个缺失，其中包括 SH3RF2（613377） 中的一个缺失，作者认为这些缺失在功能上很重要。

▼ 等位基因变异体（32 个选定示例）：

.0001 促甲状腺素受体多态性
TSHR、ASP36HIS

Heldin 等人在一名 29 岁的格雷夫斯病（GRD1; 275000） 患者中（1991） 鉴定了甲状腺组织中 TSHR 基因的体细胞替换：G 到 C 的颠换，导致 asp36 到 his（D36H） 的替换。源自所有 3 个胚层的组织中的 DNA 仅显示胚系受体序列。该突变是否直接涉及患者自身免疫性甲状腺疾病的发病机制或与甲状腺功能亢进症具有功能意义尚不清楚。

Paschke 和 Ludgate（1997） 在一篇评论文章中指出，TSH 受体是自身免疫性甲状腺功能亢进症或格雷夫斯病的被动旁观者，并表明 TSHR 基因的突变与自身免疫性疾病的发病机制无关。

西马奈宁等人（1999）报道D36H取代与Graves病无关，是一种多态性变异，频率约为5%。

.0002 甲状腺腺瘤，功能亢进，体细胞
TSHR、ASP619GLY

Parma 等人在 11 例功能亢进甲状腺腺瘤中的 3 例中（1993） 鉴定了促甲状腺素受体第三个细胞质环的羧基末端部分的体细胞突变。这些突变仅限于肿瘤组织，涉及 2 个不同的残基：2 例中的 asp619-to-gly（D619G），1 例中的 ala623-to-ile（A623I; 603372.0003）。测试时，突变受体赋予腺苷酸环化酶组成型激活通过转染 COS 细胞。帕尔马等人（1993） 得出结论，G 蛋白偶联受体容易受到自发体细胞突变的组成型激活的影响，因此可能表现为原癌基因。

.0003 甲状腺腺瘤，功能亢进，体细胞
TSHR、ALA623ILE

Parma 等人在 11 个功能亢进的甲状腺腺瘤中的 3 个中发现了复合杂合状态的 TSHR 基因中的 ala623-to-ile（A623I） 突变的讨论（1993），参见 603372.0002。

.0004 甲状腺功能亢进症，非自身免疫性
甲状腺腺瘤，功能亢进，体细胞，包括
TSHR、PHE631LEU

Kopp 等人在一名患有非自身免疫性先天性甲状腺功能亢进症（609152） 的男孩中（1995） 在 TSHR 基因中发现了一个杂合的 T 到 C 种系突变，导致 phe631 到 leu（F631L） 的取代。功能研究表明，F631L 突变导致受体的组成型激活。母亲的甲状腺功能正常，母亲和患者的甲状腺抗体重复检测均呈阴性。

富勒等人（1997） 在毒性甲状腺腺瘤中发现了 F631L 突变。

.0005 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、ILE167ASN

Sunthornthepvarakul 等人在 3 名姐妹中，其中 2 人在新生儿筛查中被发现患有先天性甲状腺功能减退症（CHNG1；275200）（1995） 鉴定了 TSHR 基因中 2 个突变的复合杂合性：父系等位基因有 599T-A 颠换，导致 ile167 到 asn（I167N） 取代，母系等位基因有 583C-G 颠换，导致pro162 替换为 ala（P162A）（603372.0006）。从父亲遗传的突变促甲状腺素受体几乎没有生物活性，从母亲遗传的突变促甲状腺素受体活性降低。姐妹俩甲状腺功能正常，血清甲状腺激素浓度正常，但促甲状腺素浓度高，表明所谓的部分促甲状腺素抵抗（也称为“代偿性甲状腺功能减退症”）。

.0006 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、PRO162ALA

Sunthornthepvarakul 等人讨论先天性甲状腺功能减退症（CHNG1; 275200） 患者复合杂合状态下发现的 TSHR 基因中的 pro162-to-ala（P162A） 突变（1995），参见 603372.0005。

Alberti 等人在一位患有非自身免疫性高促甲状腺素血症且超声检查显示甲状腺发育不全的患者中（2002） 鉴定了 TSHR 基因中 2 个突变的复合杂合性：P162A 突变和 cys600-to-arg（C600R; 603372.0029） 取代。

.0007 甲状腺功能亢进症，非自身免疫性
TSHR、MET453THR

de Roux 等人在患有严重非自身免疫性甲状腺功能亢进（609152） 的新生儿中（1996） 鉴定了 TSHR 基因中的杂合性 T 到 C 转变，导致受体第二个跨膜结构域中的 met453 到 thr（M453T） 取代。父母双方均不存在这种突变，而且他们都没有甲状腺疾病史。功能表达分析表明，M453T 突变导致腺苷酸环化酶组成型激活，但不增强磷脂酶 C 活性。

.0008 甲状腺癌伴甲状腺毒症，躯体
TSHR、ASP633HIS

罗素等人（1997） 报道了一例岛状甲状腺癌，表现为自主功能的甲状腺结节，并导致严重的甲状腺毒症。肿瘤转移至颈部淋巴结和双肺。在原发肿瘤和淋巴结转移中均发现了 TSHR 基因的激活突变。在 GSP（参见 139320）、RAS（参见 190020）、PTC/RET（164761）没有变化的情况下，鉴定出 G-to-C 突变，导致 TSHR 蛋白中 asp633 替换为 his（D633H） ）、TRK（参见 191315）、MET（164860） 或 P53（191170）。因此，激活的 TSHR 突变被认为是甲状腺癌功能亢进的原因。

.0009 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、ARG109GLN

Clifton-Bligh 等人在新生儿筛查中发现一名患有先天性甲状腺功能减退症（CHNG1; 275200） 的儿童，该儿童的血清 TSH 浓度显着升高，而正常甲状腺激素水平较低（1997） 鉴定了 TSHR 基因中 2 个突变的复合杂合性：G 到 A 的转变，导致受体胞外域中 arg109 到 gln（R109Q） 的取代，以及 G 到 A 的转变，导致第四个跨膜片段中的 trp546（W546X; 603372.0010） 处出现提前终止密码子。父母双方均为一种突变杂合子，父母双方甲状腺功能均正常。瞬时转染 R109Q 突变蛋白的细胞表现出放射性标记 TSH 的膜结合减少，并且响应 TSH 的信号转导受损。相比之下，W546X 突变蛋白没有功能，膜放射性配体结合可以忽略不计。作者得出结论，单个正常 TSHR 等位基因足以维持正常甲状腺功能，但 2 个突变等位基因的存在会导致 TSH 抵抗。

.0010 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、TRP546TER

讨论 Clifton-Bligh 等人在先天性甲状腺功能减退症（CHNG1; 275200） 患者的复合杂合状态下发现的 TSHR 基因中的 trp546-to-ter（W546X） 突变（1997），参见 603372.0009。

乔丹等人（2003） 报道了 2 名威尔士同胞通过新生儿筛查发现患有先天性甲状腺功能减退症。两者都有正常大小和位置的腺体，但同位素吸收呈负值。两个同胞的 TSHR 蛋白第四跨膜区的 W546X 突变都是纯合的。甲状腺功能正常的父母的突变是杂合的并且不相关。乔丹等人（2003） 指出 W546X 已在另外 3 个科（其中 1 个是威尔士科）中得到描述，表明它可能是一种相对常见的突变。乔丹等人（2003） 使用单核苷酸引物延伸对 368 个甲状腺功能正常的威尔士个体进行基因分型，发现 366 个纯合野生型和 2 个杂合突变。乔丹等人（2003） 表明 W546X 突变可能是威尔士人群甲状腺功能减退症的主要原因。

.0011 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、GLN324TER

de Roux 等人通过新生儿筛查发现了 4 名无关的法国先天性甲状旁腺功能减退症（CHNG1; 275200） 患者（1996） 发现了 TSHR 基因的功能丧失突变。一名患者是 pro162 至 ala 替代的纯合子（603372.0006）。另外 3 个是复合杂合子：gln324-to-ter/asp410-to-asn（603372.0012）、cys41-to-ser（603372.0013）/phe525-to-leu（603372.0014） 和 cys390-to-trp（603372.0015）/ trp546-to-ter（603372.0010）。患者表现出所谓的部分促甲状腺素抵抗，血浆 TSH 浓度升高，而 T3 和 T4 浓度正常。杂合子父母的 TSH 水平正常。转染的 COS-7 细胞中各种突变受体的表达表明其功能受损。 cys390-to-trp 取代消除了高亲和力激素结合； asp410-to-asn 正常结合激素，但未能激活腺苷酸环化酶； phe525-to-leu 还显着损害腺苷酸环化酶的激活，强调了第二个细胞内环在受体信号传导中的重要性。

.0012 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR，ASP410ASN

讨论 de Roux 等人在先天性甲状旁腺功能减退症（CHNG1; 275200） 患者中发现的 TSHR 基因中的 asp410 至 asn（D410N） 突变（1996），参见 603372.0011。

.0013 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、CYS41SER

讨论 de Roux 等人在先天性甲状旁腺功能减退症（CHNG1; 275200） 患者中发现的 TSHR 基因中的 cys41-to-ser（C41S） 突变（1996），参见 603372.0011。

阿尔贝蒂等人（2002） 在新生儿筛查中发现患有先天性甲状旁腺功能减退症的男婴中发现了 C41S 突变的杂合性。他的父亲也是突变杂合子，TSH 水平轻度升高。

.0014 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、PHE525LEU

讨论 de Roux 等人在先天性甲状旁腺功能减退症（CHNG1; 275200） 患者中发现的 TSHR 基因中的 phe525-to-leu（F525L） 突变（1996），参见 603372.0011。

.0015 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、CYS390TRP

讨论 de Roux 等人在先天性甲状旁腺功能减退症（CHNG1; 275200） 患者中发现的 TSHR 基因中的 cys390-to-trp（C390W） 突变（1996），参见 603372.0011。

Biebermann 等人讨论了 TSHR 基因中的 C390W 突变，该突变在患有先天性甲状腺功能减退症且甲状腺体积减小的患者中以复合杂合状态发现（1997），参见 603372.0018。比伯曼等人（1997） 发现 C390W 突变导致 TSH 对 TSHR 的亲和力降低。

.0016 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、ALA553THR

Abramowicz 等人是一对近亲兄弟姐妹，患有先天性甲状腺功能减退症（CHNG1; 275200）（1997） 鉴定了 TSHR 基因中的纯合突变，导致该蛋白的第四个跨膜结构域中由 ala553 替换为 thr（A553T）。该突变在父母和 2 名未受影响的同胞中均为杂合子。患者最初被诊断为甲状腺发育不全，但颈部超声检查显示两名患者的甲状腺发育不良。转染的 COS-7 细胞的功能分析表明，尽管细胞内合成明显正常，但与野生型受体相比，该突变导致细胞表面的表达极低。诊断时，患者的血液甲状腺球蛋白意外升高；阿布拉莫维奇等人（1997）推测了这一看似矛盾的发现的可能解释。

.0017 甲状腺腺瘤，功能亢进，体细胞
TSHR、SER281ILE

科普等人（1997） 报道了一名患有甲状腺功能亢进症的婴儿，该病是由孤立性腺瘤引起的，该腺瘤在 TSHR 基因中存在体细胞 G 到 T 的颠换，导致细胞外结构域的羧基末端发生 Ser281 到 ile（S281I） 的取代。该突变仅在腺瘤组织中发现，在患者或其父母的外周白细胞中未发现。功能表达研究表明，S281I 突变导致基础 cAMP 水平增加和 TSH 亲和力增加。

.0018 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、18-BP DEL、4-BP INS

Biebermann 等人在新生儿筛查中发现一名女婴患有先天性甲状腺功能减退症并伴有甲状腺体积减小（CHNG1; 275200）（1997） 鉴定了 TSHR 基因外显子 10 中 2 个突变的复合杂合性。母体等位基因包含 18 bp 缺失（del1217-1234） 和 4 bp 插入，导致移码和过早终止。转染研究表明，这种截短的 TSHR 被捕获在细胞内，并且完全缺乏细胞表面表达。父系等位基因含有 cys390-to-trp（C390W; 603372.0015） 突变。 C390W 突变导致 TSH 亲和力和效力急剧丧失。与导致甲状腺功能亢进的 TSHR 功能丧失突变相反，这两种突变导致持续性先天性甲状腺功能减退症和器官发育缺陷。

.0019 甲状腺功能亢进症，非自身免疫性
TSHR，VAL509ALA

来自法国北部的一个大家族的受影响成员患有常染色体显性非自身免疫性甲状腺功能亢进症（609152），最初由 Thomas 等人报道（1982），杜普雷等人（1994） 在 TSHR 基因的外显子 10 中发现了一个杂合的 T 到 C 的转变，导致该蛋白的第三个跨膜结构域中 val509 到 ala（V509A） 的取代。 V509A 突变的功能表达研究表明，基础细胞内 cAMP 水平较高，受体具有较高的组成性激活。杜普雷兹等人（1994）指出，常染色体显性非自身免疫性甲状腺功能亢进症是功能亢进的甲状腺腺瘤的种系对应物（例如，603372.0017），其中已证明具有相似功能特征的不同体细胞突变。

.0020 甲状腺功能亢进症，非自身免疫性
TSHR、CYS672TYR

在来自法国北部的一个患有非自身免疫性常染色体显性甲状腺功能亢进症（609152）的大谱系的受影响成员中，Duprez 等人（1994） 在 TSHR 基因的外显子 10 中鉴定出杂合性 G 到 A 的转变，导致蛋白质的第七个跨膜结构域中的 cys672 到 tyr（C672Y） 取代。 C672Y 突变的功能表达研究表明，基础细胞内 cAMP 水平较高，受体具有较高的组成性激活。

.0021 甲状腺功能亢进症，非自身免疫性
TSHR、SER505ASN

Holzapfel 等人在患有非自身免疫性甲状腺功能亢进症（609152） 的男孩中（1997） 鉴定了 TSHR 基因中的杂合性 G 到 A 转变，导致蛋白质的第三个跨膜区发生 Ser505 到 asn（S505N） 的取代。没有其他家庭成员携带这种突变，表明这是一次新的事件。 TSHR S505N 突变体在 COS 细胞中的瞬时表达导致了组成型激活的 cAMP 级联。作者指出，散发性先天性非自身免疫性甲状腺功能亢进症患者由于经常复发，应尽早接受甲状腺次全至近全切除术，并且此类患者应考虑术后放射性碘治疗。

.0022 甲状腺功能亢进症，非自身免疫性
甲状腺腺瘤，功能亢进，体细胞，包括
TSHR、LEU629PHE

Fuhrer 等人在一名 10 岁男孩和他 31 岁患有非自身免疫性甲状腺功能亢进症（609152） 的母亲中进行了研究（1997） 鉴定了 TSHR 基因中的杂合性 G 到 T 颠换，导致 leu629 到 phe（L629F） 取代。家族其他成员均无甲状腺疾病史。突变的 L629F TSHR 构建体的瞬时表达证实了 TSHR 的组成型活性。

帕尔马等人（1997） 在毒性功能亢进的甲状腺腺瘤中发现了 L629F 突变。

.0023 甲状腺功能亢进症，非自身免疫性
TSHR、SER281ASN

在一名患有严重先天性甲状腺功能亢进症的儿童中（609152），Gruters 等人（1998） 在 TSHR 基因中发现了一个杂合突变，导致该蛋白的胞外结构域发生 Ser281 到 asn（S281N） 的取代。 S281N 突变的功能研究表明，当突变受体在 COS-7 细胞中表达时，基础 cAMP 水平显着增加。没有其他家庭成员患有这种突变。孩子的姑妈和祖母患有甲状腺功能亢进症，并且与先证者一样，TSHR 基因第 10 号外显子中存在 R528H 突变杂合子；然而，R528H 突变的功能表达并没有导致组成型活性，作者得出结论：R528H 是一种多态性。

.0024 家族性妊娠甲状腺机能亢进症
TSHR、LYS183ARG

罗迪恩等人（1998） 描述了一位患有复发性妊娠甲状腺机能亢进症的妇女和她的母亲（603373）。两名女性都是 TSHR 基因突变的杂合子，导致促甲状腺素受体的细胞外结构域发生 lys183 到 arg（K183R） 的取代。突变型受体比野生型受体对绒毛膜促性腺激素更敏感，因此尽管绒毛膜促性腺激素浓度正常，但仍会发生甲状腺功能亢进症。罗迪恩等人（1999） 将这种情况称为糖蛋白激素之间的混杂。

.0025 甲状腺功能亢进症，非自身免疫性
TSHR、PRO639SER

在患有非自身免疫性家族性甲状腺毒症（609152）的中国家庭的受影响成员中，Khoo 等人（1999） 鉴定了 TSHR 基因中的杂合 C 到 T 转变，导致 pro639 到 Ser（P639S） 的取代。家里的3个孩子在童年时期都患有甲状腺毒症，父亲在38岁时被诊断出患有甲状腺毒症。其中两个孩子和父亲患有与二尖瓣反流相关的二尖瓣脱垂。作者得出的结论是，这些患者的甲状腺毒症发病与二尖瓣疾病的诊断之间存在密切的时间关系。

.0026 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、THR477ILE

托纳切拉等人（2000） 描述了一位患有严重非自身免疫性甲状腺功能减退症（CHNG1; 275200） 和智力低下的 22 岁女性患者。遗传分析发现 TSHR 基因中存在纯合突变，导致 TSHR 蛋白受体的第一个细胞外环中出现 thr477 至 ile（T477I） 取代。血清 T4 和 T3 浓度以及甲状腺球蛋白低于方法的灵敏度，血清 TSH 水平升高。通过闪烁扫描发现一个形状正常的发育不全的腺体位于颈部适当的解剖位置。给予牛 TSH 后，腺体在 131-I 摄取、血清甲状腺激素和甲状腺球蛋白分泌方面没有反应。父亲的兄弟、一名姐妹（无法获得其 DNA）、母方的母亲、一名姐妹和兄弟的 T477I 等位基因是杂合的。所有杂合子均不受影响。转染 COS-7 细胞后，突变等位基因在细胞表面表现出极低的表达。这一发现表明，TSHR 突变功能丧失与严重先天性甲状腺功能减退症相关，并且由于 TSH 无反应而导致循环甲状腺球蛋白缺失。

.0027 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、ARG310CYS

罗素等人（2000） 报道了 2 名近亲出生的同胞，他们对 TSH 具有抵抗力，并且患有甲状腺功能亢进症（“代偿性甲状腺功能减退症”）（CHNG1；275200）。通过对 TSHR 基因进行直接测序，他们发现了 TSHR 基因中的一个新突变，导致该蛋白的胞外结构域中的 arg310 被替换为 cys（R310C）。受影响的两兄弟的突变是纯合的；父母、叔叔和未受影响的兄弟均为杂合子；而另一个未受影响的兄弟则缺失。当稳定转染中国仓鼠卵巢细胞时，突变等位基因在 cAMP 刺激方面表现出对 TSH 的反应丧失。然而，与野生型 TSHR 相比，在突变体中检测到基础 cAMP 产生的组成型活性。作者得出结论，R310C TSHR 突变体可能决定该家族中检测到的 TSH 抵抗和临床甲状腺功能正常。

.0028 甲状腺功能亢进症，非自身免疫性
TSHR、GLY431SER

比伯曼等人（2001） 报道了一个家庭，其中 3 人患有非自身免疫性甲状腺功能亢进症（609152），其原因是 TSHR 基因杂合突变，导致蛋白质跨膜结构域 1 中的 gly431 替换为 Ser（G431S）。在接受调查的患者、他的父亲和祖母身上都发现了这种突变。正如在其他非自身免疫性甲状腺功能亢进症家族病例中观察到的那样，该病的发病年龄各不相同，从患者及其父亲的幼儿期到祖母的青春期。该突变的功能表征显示 Gs/腺苷酸环化酶系统的组成型激活。作者得出结论，在 TSHR 的整个跨膜结构域区域中都可以发现组成型激活突变，这表明跨膜结构域区域的所有部分对于维持非活性受体构象具有重要作用。

.0029 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、CYS600ARG

在一名患有非自身免疫性高促甲状腺素血症且超声检查显示甲状腺发育不全的患者中（CHNG1; 275200），Alberti 等人（2002） 鉴定了 TSHR 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 10 中的 T 到 C 转变，导致蛋白质第五个跨膜片段中的 cys600 到 arg（C600R） 取代，以及 pro162- to-ala（P162A; 603372.0006） 替代。

.0030 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、LEU467PRO

Alberti 等人在一名患有非自身免疫性高促甲状腺素血症（CHNG1; 275200） 的 5 岁女孩和她的同卵双胞胎中进行了研究（2002） 在 TSHR 基因的外显子 10 中检测到杂合性 T 到 C 的转变，导致蛋白质的第二个跨膜片段中由 leu467 到 pro（L467P） 取代。

.0031 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、2-BP DEL、654AC

在一名患有严重先天性甲状腺功能减退症（CHNG1; 275200） 的男孩中，他是非近亲法裔加拿大父母的第一个孩子，Gagne 等人（1998） 检测到 TSHR 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 10 中密码子 655 的 2 个碱基缺失，称为 delAC655，以及内含子 6 中的剪接位点突变 IVS6+3G-C（603372.0032）。缺失突变预计会导致受体第三个胞外环内密码子 656 处的翻译过早终止，从而产生缺少最后一个 TM7 结构域和 C 末端尾部的截短蛋白。剪接突变预计会导致外显子 6 的跳跃，导致受体 N 末端激素结合结构域缺乏一个富含亮氨酸的基序。颈部超声检查显示甲状腺严重发育不全。

阿尔贝蒂等人（2002） 在患有非自身免疫性部分促甲状腺素抵抗（也称为“代偿性甲状腺功能减退症”）的患者中鉴定出这种杂合状态的突变，他们将其称为 T655del（终止密码子位于 656 位）。

.0032 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1
TSHR、IVS6、G-C、+3

讨论 Gagne 等人在患有严重先天性甲状腺功能减退症（CHNG1; 275200） 的患者中以复合杂合状态发现的 TSHR 基因（IVS6+3G-C） 剪接位点突变（1998），参见 603372.0031。