肽酶、线粒体加工、α; PMPCA

线粒体加工肽酶-α
KIAA0123

HGNC 批准的基因符号：PMPCA

细胞遗传学位置：9q34.3 基因组坐标（GRCh38）：9:136,410,658-136,423,761（来自 NCBI）

▼ 说明

PMPCA 基因编码 α-线粒体加工肽酶，这是一种异二聚体酶，负责在导入线粒体后裂解核编码的线粒体前体蛋白（Jobling 等人总结，2015）。 β 亚基由 PMPCB 基因（603131）编码。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的 KG-1 骨髓性白血病细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1995）克隆了 PMPCA，他们将其命名为 KIAA0123。推导的 528 个氨基酸蛋白包含胰岛素酶（IDE; 146680）基序，与大鼠线粒体加工蛋白酶有 85.5% 的同一性。 Northern 印迹分析检测到 PMPCA 在所有检查的组织和细胞系中表达，其中在 HeLa 细胞、心脏、骨骼肌和睾丸中表达最高。

乔布林等人（2015）发现PMPCA基因在所有测试的胎儿和成人组织中表达，其中在成人大脑、小脑和小脑蚓部中表达水平相对较高。

▼ 测绘

Hartz（2009）根据 PMPCA 序列（GenBank D21064）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 PMPCA 基因对应到染色体 9q34.3。 PMPCA 基因与 INPP5E 基因（613037）重叠，并以相反方向转录。

▼ 分子遗传学

Jobling 等人在来自 3 个不相关的黎巴嫩后裔家族的 16 名患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 2（SCAR2; 213200）的个体中（2015）鉴定出 PMPCA 基因中的纯合错义突变（A377T; 613036.0001）。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离。患者细胞的蛋白质印迹分析显示突变蛋白水平显着下降（范围为对照值的 25-50%），并且有证据表明 FXN（606829）的线粒体加工不当。对 46 名具有相似表型的法国个体的 PMPCA 基因进行直接测序，发现 1 名个体存在复合杂合错义突变（613036.0002 和 613036.0003）。

Choquet 等人是患有 SCAR2 的 2 名法裔加拿大人兄弟（2016）鉴定出 PMPCA 基因中的纯合错义突变（V256M; 613036.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 2
PMPCA、ALA377THR

来自 3 个不相关的黎巴嫩家庭的 16 名患者患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调-2（SCAR2; 213200），其中包括最初由 Megarbane 等人报道的近亲黎巴嫩家庭（1999），乔布林等人（2015）在 PMPCA 基因的外显子 10 中鉴定出纯合 c.1129G-A 转换（c.1129G-A，NM_015160.1），导致高度保守的残基处由 ala377 替换为 thr（A377T）。该突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在公共变异数据库中没有发现，包括 dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project 和 Exome Variant Server，或者在 916 条黎巴嫩控制染色体中。单倍型分析表明存在创始人效应。患者细胞的蛋白质印迹分析显示突变蛋白的水平显着降低（范围为对照值的 25-50%）。患者细胞显示出 FXN（606829）线粒体加工不当、FXN42-210 同工型异常积累和 FXN81-210 同工型减少的证据，以及与对照组相比线粒体氧化/还原比增加的证据。没有对该变体进行直接功能研究。

.0002 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 2
PMPCA、SER96LEU

Jobling 等人在一名患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 2（SCAR2; 213200）的 42 岁法国男性中（2015）鉴定了 PMPCA 基因中的复合杂合错义突变：外显子 3 中的 c.287C-T 转换（c.287C-T, NM_015160.1），导致 ser96 到 leu（S96L）取代，以及c.1543G-A 外显子 13 中的转换，导致 gly515 至 arg（G515R；613036.0003）取代。两种取代都发生在保守区域。在公共变异数据库或 372 条法国对照染色体中未发现这些突变。该患者是 39 名接受 PMPCA 基因测序的非进行性小脑性共济失调患者之一。没有进行变体的功能研究。

.0003 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 2
PMPCA、GLY515ARG

讨论 PMPCA 基因中的 c.1543G-A 转变（c.1543G-A，NM_015160.1），导致 gly515 到 arg（G515R）取代，在一名法国患者的复合杂合状态中发现Jobling 等人患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 2（SCAR2；213200）（2015），参见 613036.0002。

.0004 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 2
PMPCA、VAL256MET

Choquet 等人在 2 名法裔加拿大人兄弟患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 2（SCAR2; 213200）中（2016）鉴定了 PMPCA 基因中的纯合 c.766G-A 转换（c.766G-A, NM_015160），导致保守残基处的 val256 至met（V256M）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，根据千人基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库进行筛选，并与家族中的疾病进行分离。与对照相比，患者细胞表现出 FXN42-210 同种型的异常积累，并且对照成纤维细胞中 PMPCA 基因的敲低导致 FXN42-210 的积累。然而，患者细胞中的 PMPCA 水平正常。这些患者的表型稍轻，没有智力障碍，但观察到进展缓慢。