琥珀酸脱氢酶复合物，D 亚基，完整膜蛋白； SDHD

琥珀酸脱氢酶 4，完整膜蛋白； SDH4

HGNC 批准的基因符号：SDHD

细胞遗传学位置：11q23.1 基因组坐标（GRCh38）：11:112,086,873-112,095,794（来自 NCBI）

▼ 说明

SDHD 基因编码琥珀酸脱氢酶（EC 1.3.5.1）复合物的完整膜蛋白亚基（Hirawake 等人总结，1997）。

▼ 克隆与表达

复合物 II（琥珀酸辅酶q10氧化还原酶）是真核细胞和原核生物三羧酸循环和线粒体有氧呼吸链中的重要酶复合物。平醒等人（1997）从通过同源性探测分离的cDNA中推导出人肝复合体II中细胞色素b的大亚基（cybL，由SDHC基因编码，602413）和小亚基（cybS，由SDHD基因编码）的氨基酸序列。聚合酶链式反应的引物。成熟的 cybL 和 cybS 分别含有 140 和 103 个氨基酸，与其他物种亚基的氨基酸序列几乎没有相似性，这与黄素蛋白（Fp）亚基（SDHA; 600857）和铁硫蛋白（Ip）亚基（SDHB; 185470）。

▼ 测绘

平醒等人（1997）通过荧光原位杂交将 cybL（SDHC; 602413）和 cybS（SDHD）的基因分别定位到 1q21 和 11q23。

假基因

阿吉亚尔等人（2001）证实了与染色体 1p36-p34 上的 SDHD cDNA 高度同源的序列，该区域在嗜铬细胞瘤中通常被删除。对该序列的全面分析显示，70% 的样本中存在杂合单碱基替换，这种替换也存在于种系中。该序列似乎没有被转录，可能是经过处理的假基因。因此，尽管它位于染色体位置，但该序列不太可能是嗜铬细胞瘤中 LOH 的靶标。

▼ 基因功能

SDH复合功能

在哺乳动物细胞中，Spinelli 等人（2021）发现，当氧还原受到阻碍时，线粒体复合物I和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH;126064）仍然可以将电子沉积到电子传递链中，因为泛醇的积累反向驱动琥珀酸脱氢酶复合物，使电子沉积到富马酸上。富马酸盐通过充当末端电子受体来维持 DHODH 和复合物 I 的活性，从而在氧限制下维持线粒体功能。

▼ 分子遗传学

副神经节瘤和嗜铬细胞瘤

在患有遗传性副神经节瘤（PGL1；168000）的家庭受影响成员中，Baysal 等人（2000）鉴定了 SDHD 基因的突变（602690.0001-602690.0005），包括荷兰创始人突变（602690.0004）。没有任何印记的证据；在 3 个孤立的胎儿脑样本、1 个胎儿肾样本、2 个孤立的成人脑样本和成人淋巴细胞中鉴定出 SDHD 基因的双等位基因表达。作者提出，SDHD 的单等位基因表达可能仅限于颈动脉体和其他副神经节瘤细胞，类似于 Angelman 综合征（105830）中 UBE3A（601623）的大脑有限印记。父本等位基因的种系功能丧失突变和随后正常母本等位基因的体细胞丧失表明SDHD在细胞水平上发挥肿瘤抑制基因的作用，并且需要2个事件才能失活。基于 PGL 肿瘤与暴露于慢性缺氧的正常颈动脉体之间的表型相似性，Baysal 等人（2000）提出cybS是副神经节组织氧传感系统的关键组成部分，其丧失可能导致慢性缺氧刺激和细胞增殖。

阿吉亚尔等人（2001）对一系列嗜铬细胞瘤的 SDHD 基因的整个编码区进行了测序（参见 171300）。尽管他们没有发现突变，但他们在 15% 的样本中发现了一个新的内含子 SNP（97739A-G）。

Neumann 等人在评论一名 19 岁男性胸部嗜铬细胞瘤（副神经节瘤）病例时，他的父亲在 50 多岁时被诊断出高血压（2001）指出有证据表明 VHL 基因（608537）的种系突变导致 von Hippel-Lindau 病（193300），以及 SDHD 基因的突变合计占所有非家族性嗜铬细胞瘤的 15% 至 20%。如果本例中的父亲患有嗜铬细胞瘤-副神经节瘤综合征，那么在 SDHD 或 VHL 中发现种系突变的可能性会高于 20%。

吉姆等人（2000）在不相关的患者中发现了 SDHD 基因的几个突变。一名患者患有嗜铬细胞瘤和颈动脉体副神经节瘤（参见 602690.0010）； 2 名不相关的患者具有相同的突变（602690.0011），1 名患有肾上腺外腹内嗜铬细胞瘤并累及颈静脉窝，提示恶性肿瘤，1 名患有孤立性肠脂肪瘤；一名 33 岁女性患有 2 例肾上腺外嗜铬细胞瘤、1 例腹腔内和 1 例胸腔内嗜铬细胞瘤（见 602690.0002）。最后，作者在嗜铬细胞瘤（602690.0003）中发现了体细胞 SDHD 突变。结果表明SDHD在嗜铬细胞瘤的发病机制中发挥作用。

巴登霍普等人（2001）研究了 4 个患有家族性颈动脉体副神经节瘤的家庭，其中 2 个表现出 PGL 和感音神经性听力损失或耳鸣的共同遗传。序列分析确定了 SDHD 基因外显子 1 和外显子 3 的突变（602690.0003；602690.0013；602690.0014；602690.0015）。 PGL1 区域包含另一个基因 DPP2/TIMM8B（606659），它是 X 连锁 TIMM8A 基因（300356）的同源物，该突变会导致 Mohr-Tranebjaerg 综合征（304700）中出现的肌张力障碍和耳聋。作者发现 TIMM8B 基因没有碱基变化，并得出结论，副神经节瘤与感音神经性听力损失的关联不能用 TIMM8B 和 SDHD 基因的接近来解释。巴登霍普等人（2001）发现副神经节瘤中 SDHD 突变位点没有明显的杂合性丧失。然而，肿瘤样本的 RT-PCR 分析显示突变（父本）等位基因的单等位基因表达与印迹的预期一致。因此SDHD基因的遗传和表达与受到基因组印记的PGL1基因是一致的。

塔什纳等人（2001）发现 2 个创始人突变，asp92 突变为 tyr（602690.0004）和 leu139 突变为 pro（602690.0016），分别导致 32 个孤立确定的荷兰副神经节瘤家族中的 24 个和 6 个副神经节瘤家族。在 55 名孤立患者中的 20 名患者中也检测到了这两种突变。其中 10 名孤立患者患有多发性副神经节瘤，其中 8 名患者发现了 SDHD 种系突变，这表明多中心性是孤立患者疾病遗传性的有力预测因素。此外，塔什纳等人（2001）证明母源衍生的野生型 SDHD 等位基因在携带突变的患者的肿瘤中丢失，表明 SDHD 具有肿瘤抑制基因的功能。

卡斯康等人（2002）对 25 名连续、无关的嗜铬细胞瘤和/或副神经节瘤患者的 SDHD 基因的 4 个外显子进行了序列分析。有 18 名嗜铬细胞瘤患者、4 名单纯副神经节瘤患者和 3 名两者兼有的患者，其 VHL（608537）和 RET（164761）基因种系突变检测呈阴性。他们检测到 5 个杂合种系序列变异：在对照染色体 G12S（602690.0011）和 H50R（602690.0019）中也发现了 2 个错义突变；沉默突变（S68S）被认为是多态性；和2个新的截短突变（H40R 和 G12S 突变后来被重新分类为意义不明的变体。）这 2 个截短突变是副神经节瘤和嗜铬细胞瘤明显散发病例中外显子 4（602690.0022）中的 4 bp 移码缺失，以及外显子 2 中的无义突变（602690.0023）患有副神经节瘤且有嗜铬细胞瘤家族史的患者。

Neumann 等人在 271 名不相关的散发性嗜铬细胞瘤患者中，有 11 名（4%）是散发性嗜铬细胞瘤患者（2002）鉴定了SDHD基因中的7种不同种系突变（参见，例如，602690.0002；602690.0004；602690.0025；602690.0026）。

黎曼等人（2004）提供了导致副神经节瘤的 SDHD 基因已知突变的列表。他们指出，除了 SDHD 基因突变外，在副神经节瘤中还观察到 11 号染色体（主要是 11q23）杂合性缺失（LOH）（Devilee 等，1994；van Schothorst 等，1998）。

亨森等人（2004）证明在 SDHD 相关的副神经节瘤和嗜铬细胞瘤中整个母体 11 号染色体完全丢失，表明野生型 SDHD 等位基因和母体 11p 区域的联合丢失对于肿瘤发生至关重要。他们推测这是由于 11p15 区域中 1 个或多个印记基因的选择性丢失所致。在父系而非母系衍生的 SDHD 突变携带者中，这可以通过单个事件来实现：母体 11 号染色体的非分离性丢失。 Hensen 等人（2004）得出的结论是，该疾病的纯父系遗传可以通过针对 11q23 上的 SDHD 基因和 11p15.5 上的父系印记基因的体细胞遗传机制来解释，而不是 SDHD 的印记。

麦克惠尼等人（2004）报道了一个 3 代家庭，其中 6 名成员患有 PGL，他们携带跨越整个 SDHD 基因的种系 96-kb 缺失（602690.0024）。经过基于 PCR 的分析后，该家族最初被指定为所有 PC/PGL 相关基因突变阴性；使用精细结构基因分型和半定量双重PCR分析来检测全基因缺失。

在西班牙北部，颈部副神经节瘤特别常见，Lima 等人（2007）对 48 名患者进行了 SDHB、SDHC 和 SDHD 基因突变筛查。 8 例散发病例（22.2%）携带致病性种系突变，其中 6 例为 SDHB，2 例为 SDHD。三个家族有 SDHD 突变，1 个家族有 SDHB 突变。 SDHD 突变主要是移码。

副神经节瘤和胃间质肉瘤

在一名患有副神经节瘤和胃间质肉瘤的男性患者（606864）中，McWhinney 等人（2007）在 SDHD 基因中发现了种系 1-bp 缺失（602690.0027）。在其他 5 个具有二元体的家族中，作者还分别发现了 SDHB（例如，185470.0012 和 185470.0013）和 SDHC（602413.0004）基因的种系突变。所有患者均未出现与胃肠道肿瘤相关的 KIT（164920）或 PDGFRA（173490）基因突变。

C 细胞增生和高降钙素血症

利马等人（2003）报道了一个患有 C 细胞增生和高降钙素血症的家族，其中没有发生髓样癌病例，并且缺乏可识别的致病 RET 突变。其中 4 名家庭成员出现高降钙素血症，3 名接受甲状腺切除术的家庭成员均存在明显的 C 细胞增生。该家族 6 名成员的 SDHD 基因外显子 2（149A-G）存在种系突变；所有 4 名患有高降钙素血症的成员都具有该突变。 5 名没有高降钙素血症的可用成员之一，一位 18 岁女性，也显示出这种突变。在 474 条对照染色体中的 11 条（2.3%）中也发现了这种突变，这让作者质疑这种突变是否在葡萄牙人群中特别普遍，或者是否经常与 C 细胞增生相关。利马等人（2003）指出，其他对正常个体的研究没有发现这种突变（Kytola 等人，2002）。

线粒体复合物 II 缺乏症，核型 3

Jackson 等人在患有线粒体复合物 II 缺陷核型 3（MC2DN3; 619167）的患者中（2014）鉴定了 SDHD 基因中的复合杂合突变（E69K, 602690.0029 和 X164L, 602690.0030）。

阿尔斯通等人（2015）在一名患有 MC2DN3 的婴儿中发现了 SDHD 基因的纯合错义突变（D92G; 602690.0031），该婴儿在出生第一天就死于心力衰竭和左心室致密化不全。

关联待确认

有关 Cowden 综合征（参见 158350）和 SDHD 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 602690.0011、602690.0019 和 602690.0028。

有关肠类癌（参见 114900）和 Merkel 细胞癌以及 SDHD 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 602690.0011 和 602690.0019。

▼ 等位基因变异体（31 个选定示例）：

.0001 副神经节瘤 1
SDHD、GLN36TER

在一个患有常染色体显性遗传性副神经节瘤（PGL1；168000）的家族中，Baysal 等人（2000）在 SDHD 基因中发现了 C 到 T 的转变，导致线粒体信号肽内出现 glu36 到 ter（E36X）突变。

.0002 副神经节瘤 1
嗜铬细胞瘤，包括
SDHD、ARG38TER

在一个患有常染色体显性遗传性副神经节瘤（PGL1；168000）的家族中，Baysal 等人（2000）在 SDHD 基因中发现了 C 到 T 的转变，导致线粒体信号肽内的 arg38 到 ter（R38X）取代。

吉姆等人（2000）在一名 33 岁女性身上发现了 R38X 突变，该女性患有 2 个肾上腺外嗜铬细胞瘤、1 个腹腔内嗜铬细胞瘤和 1 个胸腔内嗜铬细胞瘤。

在 2 名不相关的散发性嗜铬细胞瘤患者（171300）的种系中，Neumann 等人（2002）鉴定了由 SDHD 基因外显子 2 中的 112C-T 转变引起的 R38X 取代。在 600 条对照染色体中未发现该突变。

.0003 副神经节瘤 1
嗜铬细胞瘤，体细胞，包括
副神经节瘤 1 伴有感音神经性听力损失，包括
SDHD、PRO81LEU

伴或不伴感音神经性听力损失的副神经节瘤 1

Baysal 等人在 5 个常染色体显性遗传性副神经节瘤（PGL1; 168000）家族中进行了研究（2000）在 SDHD 基因中发现了 C 到 T 的转变，导致 pro81 到 leu（P81L）的取代。 81 位脯氨酸在人类、牛、蛔虫和秀丽隐杆线虫中是保守的。

米伦斯基等人（2001）在 7 个遗传性副神经节瘤家族中的 3 个中发现了 pro81 到 leu 的突变。由于这种突变导致正常存在的限制性内切酶位点（MspI）的消除，Milunsky 等人（2001）开发了一种限制性内切酶测定法来筛选这种突变。

巴登霍普等人（2001）在一名与副神经节瘤相关的感音神经性耳聋患者以及其他 3 名仅患有副神经节瘤的家庭成员中发现了 P81L 突变。

Astrom 等人对 23 个患有副神经节瘤-1 的家庭进行了分析（2003）在 14 例（约 61%）中发现了 P81L 突变。 P81L 被认为是美国家庭中的始祖突变和反复发生的突变（Baysal 等，2002）。对 14 个 P81L 携带者家族的单倍型分析表明，其中 5 个缺乏创始人单倍型，表明其起源孤立。

体细胞嗜铬细胞瘤

吉姆等人（2000）在一位散发性（非家族性）嗜铬细胞瘤患者的肿瘤组织中发现了杂合状态的 P81L 突变作为体细胞突变（参见 171300）。侧翼标记也显示出杂合性的丧失。

.0004 副神经节瘤 1
嗜铬细胞瘤，包括
SDHD、ASP92TYR

贝萨尔等人（2000）鉴定了遗传性副神经节瘤中的 Dutch 创始人突变（PGL1; 168000），这是 SDHD 基因中的 G 到 T 颠换，导致 asp92 到 tyr（D92Y）替换。该残基在 4 种真核多细胞生物（包括人类）中保守。

诺伊曼等人（2002）在散发性嗜铬细胞瘤患者的种系中发现了 D92Y 突变（171300）。 D92Y 取代是由 SDHD 基因外显子 3 中的 274G-T 颠换引起的。在 600 条对照染色体中未发现该突变。

亨森等人（2012）在近 70% 的荷兰副神经节瘤/嗜铬细胞瘤患者中发现了 D92Y 突变，这些患者的琥珀酸脱氢酶基因发生了突变。 SDHD 突变的主导地位是荷兰独有的，与其他地方发现的 SDHB（185470）突变的较高流行率形成鲜明对比。

.0005 副神经节瘤 1
SDHD、HIS102LEU

在患有遗传性副神经节瘤（PGL1；168000）的家庭受影响成员中，Baysal 等人（2000）在 SDHD 基因中发现了 A 到 T 的颠换，导致 his102 到 leu（H102L）的取代。在大肠杆菌酶中，his102 位于一个被认为含有血红素轴向配体的区域。

.0006 副神经节瘤 1
SDHD、1-BP INS、13732T

在患有遗传性副神经节瘤（PGL1；168000）的意大利家庭的受影响成员中，Milunsky 等人（2001）在 SDHD 基因的外显子 4 中发现了一个 1 bp 插入（13732insT），导致移码和截短的蛋白质。

.0007 副神经节瘤 1
SDHD、TYR114CYS

在患有遗传性副神经节瘤（PGL1；168000）的德国家庭的受影响成员中，Milunsky 等人（2001）在 SDHD 基因的外显子 4 中发现了一个错义突变，导致 tyr114 替换为 cys（Y114C）。这种非保守氨基酸取代可以改变蛋白质的构象。

.0008 副神经节瘤 1
SDHD、SER32TER

在患有遗传性副神经节瘤（PGL1；168000）的英国家庭的受影响成员中，Milunsky 等人（2001）发现了 SDHD 基因外显子 2 的突变，导致了 ser32 到 ter（S32X）的取代。

.0009 副神经节瘤 1
SDHD、1-BP DEL、13838G

在患有遗传性副神经节瘤（PGL1；168000）的德国家庭的受影响成员中，Milunsky 等人（2001）在 SDHD 基因的外显子 4 中发现了 1 bp 缺失（13838delG），导致移码和蛋白质过早终止。

.0010 副神经节瘤 1
SDHD、IVS1DS、T-G、+2

在一名患有颈动脉体副神经节瘤和嗜铬细胞瘤（PGL1; 168000）的患者中，Gimm 等人（2000）在 SDHD 基因 IVS1+2T-G 中发现了一个剪接位点突变。在 78 个对照等位基因中未发现该突变。

.0011 重新分类 - 意义未知的变体
SDHD、GLY12SER（rs34677591）

该变体以前名为 COWDEN 综合征 3，包含肠类癌、副神经节瘤-1、嗜铬细胞瘤和体细胞默克尔细胞癌等标题，现已根据 Hamosh（2018）对 ExAC 数据库的审查重新分类：G12S 变体存在于 121,216 个等位基因中的 881 个和 5 个纯合子中，等位基因频率为 0.007268（2018 年 7 月 11 日）。

考登综合症

Ni 等人在 4 名具有 Cowden 样表型的无关患者中（参见 158350）（2008）鉴定了 SDHD 基因中的杂合 G12S 取代。在 700 名对照受试者中未发现这种突变。 G12S 突变与锰超氧化物歧化酶表达增加、活性氧增加以及 AKT 和 MAPK 表达增加 1.9 倍相关。 4名患者均为女性，年龄从42岁到69岁不等。 4 例中有 3 例出现乳腺癌； 1人患有甲状腺癌； 1人患有肾癌； 1名患有子宫癌； 3 名患有子宫肌瘤。

Bayley（2011）评论说 Ni 等人的研究结果（2008）需要孤立确认，并建议在提出适当的遗传咨询建议之前，必须对 SDH 变异进行功能研究。

嗜铬细胞瘤

在一名患有肾上腺外腹内嗜铬细胞瘤的患者中（见 168000），Gimm 等人（2000）在 SDHD 基因中发现了一个 gly12 到 Ser（G12S）的取代。颈静脉窝受累，提示恶性肿瘤，一名无关的肠脂肪瘤患者也有相同的突变。在 1.3% 的对照染色体中发现了 G12S 取代，作者得出的结论是，它要么是低外显率突变，要么是罕见的多态性。

卡斯康等人（2002）在一名散发性嗜铬细胞瘤患者中鉴定出 G12S 和 S68S 取代（171300）。然而，在 200 条对照染色体中的 5 条（2.5%）中发现了 G12S 取代，Cascon 等人（2002）得出结论，G12S 是一种多态性。此外，在所有5个具有G12S取代的对照中都发现了S68S取代，表明这2个取代处于连锁不平衡状态。

肠类癌和默克尔细胞癌

基托拉等人（2002）在一名 71 岁被诊断患有非家族性中肠类癌（见 114900）的男性的原发性肿瘤中，发现了 SDHD 基因外显子 1 中的 34G-A 转变，导致 G12S 取代。这种改变也存在于患者的组织中，证实了其种系起源。由于 G12S 变体导致 BanI 的限制性位点被消除，因此应用限制性酶切试验来确认患者中是否存在这种变化，并排除 200 名正常个体中是否存在这种变化。该患者还携带一种正常发生的沉默多态性，ser68-to-ser（S68S），这是 Baysal 等人之前报道的（2000）。 Kytola 等人也观察到了伴随 S68S 多态性的相同 G12S 错义变化（2002）在默克尔细胞癌肿瘤中。没有可用的正常 DNA 来阐明序列变异是发生在体细胞上还是存在于种系中。为了确定具有 G12S/S68S 的肿瘤是否与共同的创始人单倍型相关，Kytola 等人（2002）对 SDHD 附近和侧翼的 4 个微卫星进行了基因分型。结果排除了共同创始人染色体的存在。中肠类癌患者的肿瘤在标记物 D11S5011 和 D11S1986 的基因分型中显示杂合性丢失。

副神经节瘤

Masuoka 等人在一名 22 年后患有马尾副神经节瘤和小脑肿瘤的患者中（2001）确定了 G12S 替代品。无副神经节瘤家族史。另外 21 例脊髓副神经节瘤具有野生型 SDHD 序列。

在一名副神经节瘤患者中（参见 168000），Perren 等人（2002）鉴定出杂合的 G12S 取代。临床表现包括气管旁副神经节瘤、甲状腺C细胞增生和垂体ACTH产生细胞增生。没有这种疾病的家族史，并且在 93 名对照者中未发现突变。

.0012 副神经节瘤 1
SDHD、ARG22TER

吉梅内斯-罗克普洛等人（2001）研究了一个法国家庭，其中父亲和他的大儿子患有双侧颈部副神经节瘤，而二儿子患有左颈动脉体副神经节瘤和异位纵隔嗜铬细胞瘤（168000）。在这 3 名受试者的 SDHD 基因中发现了无义突变（R22X）。在肿瘤内观察到母体染色体 11q21-q25 杂合性丢失，但在外周白细胞中未观察到。对呼吸链酶活性的评估显示，遗传性嗜铬细胞瘤中复合物 II 酶活性完全且选择性丧失，而在 6 例散发性嗜铬细胞瘤中未检测到这种情况。原位杂交和免疫组织化学实验显示血管生成途径标志物的高水平表达。 RT-PCR 测量证实，血管内皮生长因子（VEGF；192240）和内皮 PAS 结构域蛋白 1（EPAS1；603349） mRNA 水平显着高于散发性良性嗜铬细胞瘤中观察到的水平。因此，遗传性副神经节瘤中 SDHD 基因的失活与线粒体复合物 II 活性的完全丧失和血管生成因子的高表达有关。血管生成因子的过度表达可能刺激血管生成，从而促进肿瘤生长。有人认为线粒体是颈动脉体中氧感应的主要部位（Prabhakar，2000）。吉梅内斯-罗克普洛等人（2001）指出，在遗传性副神经节瘤中观察到了几种可能与组织适应缺氧有关的血管生成标记物。

.0013 副神经节瘤 1 伴有感音神经性听力损失
SDHD、2-BP DEL

Badenhop 等人研究了 2 个不相关的家庭中的 1 个患有与感音神经性听力损失相关的家族性颈动脉体副神经节瘤（参见 168000）（2001），他们在 SDHD 基因的外显子 3 中发现了 2-bp 缺失，在第 67 位产生了一个提前终止密码子。他们有 4 代的信息。一名同时患有副神经节瘤和耳聋/耳鸣的女性的 5 个孩子在这两项评分上均未受影响；另一名双重受影响的女性有 2 个未受影响的孩子和 1 个仅患有耳聋/耳鸣的孩子。后一个发现与以下事实一致：只有受影响的男性将副神经节瘤传染给他们的孩子，并且观察到突变（父本）等位基因的单等位基因表达，正如印记所预期的那样。

.0014 副神经节瘤 1
SDHD、TYR93DEL

Badenhop 等人在患有副神经节瘤的家族的 2 代中，有 5 名受影响的成员（PGL1; 168000）（2001）在 SDHD 基因的外显子 3 中发现了一个 3 bp 的缺失，导致 tyr93 的缺失。一名受影响的男性将副神经节瘤传染给了他 3 个孩子中的 2 个；一名受影响的女性有 2 个未受影响的孩子，这与基因组印记一致。

.0015 副神经节瘤 1
SDHD、MET1ILE

Badenhop 等人在一位患有副神经节瘤的父亲和他的 2 个儿子中（PGL1; 168000）（2001）在 SDHD 基因的外显子 1 中发现 G 到 C 的替换，导致起始蛋氨酸密码子变为异亮氨酸（M1I）。由于 SDHD 基因中的下一个甲硫氨酸密码子直到 met91 才出现，因此 met1 到 ile 的错义突变预计会产生非翻译转录本。

.0016 副神经节瘤 1
SDHD、LEU139PRO

塔什纳等人（2001）发现 SDHD 基因中的一个创始人突变导致 leu139 到 pro（L139P）的取代，占 32 个孤立确定的荷兰副神经节瘤家族中的 6 个（PGL1; 168000）。 L139P 突变也在 55 个“分离的”样本中的 1 个中被发现。荷兰家庭。

.0017 副神经节瘤 1
SDHD、2-BP DEL

在一个 2 代的副神经节瘤（PGL1; 168000）家族中，表现为嗜铬细胞瘤，Astuti 等人（2001）在 SDHD 基因（6799-6800）的外显子 2 中发现了 2 bp 缺失，导致蛋白被截短为 66 个氨基酸（与野生型蛋白中的 159 个氨基酸相比）。父亲携带突变且未受影响，他与 1 位妻子育有 3 个受影响的孩子，与第二位妻子育有 1 个受影响的孩子。 4名受影响儿童中，2名患有单侧肾上腺嗜铬细胞瘤，1名患有双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，1名患有主动脉旁嗜铬细胞瘤。孩子们的祖母是推测的携带者，在她六十岁的时候患上了两处颈动脉体肿瘤。阿斯图蒂等人（2001）建议，即使不存在头颈部副神经节瘤的个人或家族史，也应对患有家族性、多发性或早发性嗜铬细胞瘤的个体进行种系 SDHD 突变分析。

.0018 已从数据库中删除

.0019 重新分类 - 意义未知的变体
SDHD、HIS50ARG（rs11214077）

该变体以前的标题为“类癌，肠”，包含的标题为“嗜铬细胞瘤”和“默克尔细胞癌，体细胞”，已根据 Hamosh（2018）对 ExAC 数据库的审查进行了重新分类：H50R 突变存在于 121,406 个等位基因中的 791 个中6 个纯合子，等位基因频率为 0.006515（2018 年 7 月 11 日）。

卡斯康等人（2002）在 280 条对照染色体中的 4 条（1.4%）中发现了 H50R 取代，表明它是一种多态性。

类癌和默克尔细胞癌

在一名中肠类癌患者中（参见 114900），Kytola 等人（2002）观察到 SDHD 基因外显子 2 中的 149A-G 转变，导致 his50 到 arg（H50R）突变。他们还在默克尔细胞癌中发现了 H50R 突变。发现中肠类癌患者体内存在该突变；默克尔细胞癌患者没有正常 DNA 来确定该变异是否存在于种系中。

嗜铬细胞瘤

佩伦等人（2002）在一名肾上腺旁嗜铬细胞瘤患者的 SDHD 中发现了杂合 H50R 取代（见 171300），该患者没有该疾病的家族史，并且在 93 名对照者中未发现该突变。

考登综合症

倪等人（2008）在 2 名具有 Cowden 样表型的无关患者中鉴定出杂合 H50R 取代（参见 158350）。在 700 名对照受试者中未发现这种突变。表达研究表明，这种突变导致锰超氧化物歧化酶活性增加、活性氧增加、AKT 表达增加 2.0 倍、MAPK 表达增加 1.7 倍。其中一名受试者是一名 56 岁的女性；另一名受试者是一名55岁的男子。该女子患有乳腺癌和甲状腺癌，该男子患有甲状腺癌。两人都有乳腺癌家族史，男性有甲状腺乳头状癌家族史。

Bayley（2011）评论说 Ni 等人的研究结果（2008）需要孤立确认，并建议在提出适当的遗传咨询建议之前，必须对 SDH 变异进行功能研究。

.0020 副神经节瘤 1
SDHD、1-BP DEL、463A

在一名患有散发性双侧颈动脉体副神经节瘤（PGL1；168000）的德国血统患者中，Leube 等人（2004）在 SDHD 基因的外显子 4 中发现了一个移码突变 463delA。移码导致从密码子 155 开始到密码子 167 处提前终止的异常氨基酸序列。

.0021 副神经节瘤，颈动脉体，躯体
SDHD、MET1VAL

Riemann 等人在 3 名不相关的散发性颈动脉体副神经节瘤患者（见 168000）、1 名多发性副神经节瘤患者和 2 名单发肿瘤患者的肿瘤切片中（2004）对 SDHD 基因进行了序列分析，并鉴定了外显子 1 中的 1A-G 转变，导致起始密码子中的 met1 到 val（M1V）替换。 LOH 和 FISH 分析证明了所测试的肿瘤样本中 11 号染色体的部分/全部单体性。先前曾在家族性副神经节瘤病例中报道过同一密码子 M1I（602690.0015）的突变。

.0022 副神经节瘤 1
SDHD、4-BP DEL、13732GACT

在一个明显散发的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤病例中（PGL1；168000），Cascon 等人（2002）在 SDHD 基因（13732delGACT）的外显子 4 中发现了 4 bp 移码缺失，导致蛋白被截短为 132 个氨基酸。

.0023 副神经节瘤 1
SDHD、TRP43TER

Cascon 等人在一位患有副神经节瘤（PGL1；168000）且有嗜铬细胞瘤家族史的患者中（2002）鉴定了 SDHD 基因外显子 2 中的 129G-A 转变，导致 trp43-to-ter（W43X）取代和 43 个氨基酸的截短蛋白质。

皮尼等人（2008）报道了一个家族，其 W43X 突变的母系遗传给了第三代。一名男孩从母亲那里继承了突变基因，并在 11 岁时患上了鼓室副神经节瘤。他与其他受影响的家庭成员仅共享 11q23 单倍型。对母源表达的 H19 基因上游差异甲基化区域（对应到 11p15）的甲基化分析表明，受影响男孩的种系中第七个 CTCF 结合位点高度甲基化，表明印记获得了。作者得出的结论是，即使是罕见事件，也可能发生与 SDHD 相关的副神经节瘤的母体遗传。作者提出，从母亲那里继承致病性突变的儿童应被视为有患副神经节瘤的风险。

.0024 副神经节瘤 1
SDHD、96-KB DEL

在一个 2 代家庭中，有 6 名嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者（PGL1；168000），McWhinney 等人（2004）发现了 SDHD 的种系全基因缺失。

.0025 嗜铬细胞瘤
SDHD、CYS11TER

在 4 名不相关的散发性嗜铬细胞瘤患者（171300）的种系中，Neumann 等人（2002）在 SDHD 基因的外显子 1 中发现了 33C-A 颠换，导致 cys11-to-ter（C11X）取代。在 600 条对照染色体中未发现该突变。

.0026 嗜铬细胞瘤
SDHD、TRP5TER

在散发性嗜铬细胞瘤（171300）患者的种系中，Neumann 等人（2002）在 SDHD 基因的外显子 1 中发现了 14G-A 转变，导致了 trp5 到 ter（W5X）的取代。在 600 条对照染色体中未发现该突变。

.0027 副神经节瘤和胃间质肉瘤
SDHD、1-BP DEL、57G

在一名患有副神经节瘤和胃间质肉瘤的男性患者（606864）中，McWhinney 等人（2007）在 SDHD 基因中发现了 1 bp 缺失（57delG）。帕西尼等人（2008）提供了有关该患者的更多信息。他 19 岁时因胃肠道肿瘤出现黑便； 21 岁时，他患有右侧颈动脉体肿瘤和左侧肾上腺嗜铬细胞瘤，1 年后，左侧颈静脉球肿瘤被切除。 32 岁时，他患有转移性副神经节瘤。该突变预计会导致移码和第 85 位提前终止密码子。

.0028 重新分类 - 意义未知的变体
SDHD、HIS145ASN

该变体以前称为 COWDEN 综合征 3，现已重新分类，因为其对 Cowden 综合征（参见 138350）的贡献尚未得到证实。

Ni 等人在具有 Cowden 样表型的女性中（2008）鉴定了 SDHD 基因中的杂合 C 到 A 颠换，导致 his145 到 asn（H145N）取代。在 700 名对照受试者中未发现这种突变。该突变与锰超氧化物歧化酶表达增加、活性氧正常、AKT 表达无变化但 MAPK 表达增加 1.2 倍相关。该患者患有乳腺癌和肾癌，但没有癌症家族史。

Bayley（2011）评论说 Ni 等人的研究结果（2008）需要孤立确认，并建议在提出适当的遗传咨询建议之前，必须对 SDH 变异进行功能研究。

.0029 线粒体复合体 II 缺陷，核类型 3
SDHD、GLU69LYS

Jackson 等人发现，一名女孩出生于瑞士无血缘关系的父母，患有脑肌病，生化证据显示存在孤立性线粒体复合物 II 缺陷（MC2DN3; 619167）（2014）鉴定了 SDHD 基因中的复合杂合突变：外显子 3 中的 c.205G-A 转换，导致第一个疏水 α 螺旋中的保守残基处的 glu69 到 lys（E69K）取代，以及 c.外显子 4 中的 479G-T 颠换，预测终止密码子变为亮氨酸密码子，然后是脯氨酸、苯丙氨酸和第四疏水 α 螺旋中的终止密码子（Ter164LeuextTer3; 602690.0030）。预计这些变异会导致 SDHD 与线粒体内膜的整合受损。在 200 名对照个体中未发现这些变异，并且每个未受影响的亲本都是其中一种突变的杂合子。

.0030 线粒体复合体 II 缺陷，核类型 3
SDHD、TER164LEU

Jackson 等人讨论了在线粒体复合物 II 缺陷核型 3（MC2DN3; 619167）患者中以复合杂合状态发现的 SDHD 基因中的 ter164-to-leu（X164L）突变（2014），参见 602690.0029。

.0031 线粒体复合体 II 缺陷，核类型 3
SDHD、ASP92GLY

Alston 等人发现，一名出生于无血缘关系的爱尔兰父母的婴儿因线粒体复合物 II 缺乏核型 3（MC2DN3; 619167）而患有致命的肥厚性心肌病（2015）在 SDHD 基因中鉴定出纯合 c.275A-G 转换（c.275A-G，NM_003002.3），导致高度保守残基处的 asp92 到 gly（D92G）取代。每个未受影响的亲本都是杂合突变，在外显子组测序项目（ESP6500）数据库中未发现这种突变。患者骨骼肌样本显示出孤立的复合物 II 缺陷（30% 残余活性），以及 SDHD 蛋白显着减少和完全组装的复合物 II 减少。对同源 SDH4 基因缺陷的酵母进行的互补研究表明，该突变无法挽救氧化生长缺陷，与功能丧失一致。同一密码子的突变（D92Y；602690.0004）已被确定为荷兰人群的始祖突变，也是副神经节瘤的病因（PGL1；168000）；酵母研究表明，与 D92G 相比，D92Y 突变不会影响氧化生长，并导致 SDHD 活性轻度降低。