多同源异形同系物 1； PHC1

类多同向异型 1
早期开发调节器 1； EDR1
多同态，果蝇，同源物，1
人类多同源异型同源物 1； HPH1
视黄酸激活的 EARY-28，小鼠，同系物； RAE28

HGNC 批准的基因符号：PHC1

细胞遗传学位置：12p13.31 基因组坐标（GRCh38）：12:8,913,843-8,941,467（来自 NCBI）

▼ 说明

PHC1 基因编码多梳抑制复合物 1（PRC1）的成员，该复合物将基因维持在抑制状态（Awad 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

在黑腹果蝇中，“Polycomb”组（PcG）基因已被确定为基因表达的抑制因子。 PcG 蛋白形成大型多聚体、染色质相关蛋白复合物。野村等人（1994）分离出视黄酸诱导型小鼠 cDNA，命名为 Rae28，其编码的蛋白质与果蝇 PcG 蛋白“多同源异型”共享多个基序和高度同源区域（博士）。

Gunster 等人通过使用 HPH2 cDNA（EDR2; 602979）筛选胎儿大脑文库（1997）分离出与 Rae28 的人类同源物相对应的 cDNA。他们将基因 HPH1 称为“人类多同源异型同源物-1”。 HPH1和Rae28的氨基酸序列有95%相同。 HPH1 与 HPH2 和 Ph 在锌指结构域以及指定同源结构域 I 和 II 的 2 个区域中具有同源性。 Northern印迹分析显示HPH1在多种组织中以4.4kb和6kb转录本表达，其中在胸腺、睾丸和卵巢中表达最高。

▼ 基因功能

阿尔克玛等人（1997）将 RAE28 和 PcG 蛋白 MEL18（600346）、M33（602770）和 BMI1（164831）鉴定为小鼠胚胎和人类细胞中多聚蛋白复合物的组成部分。

基于 2 杂交分析和免疫沉淀、细胞分级分离和免疫荧光研究的结果，Gunster 等人（1997）得出结论，HPH1、HPH2 和 BMI1 是常见的多聚蛋白复合物的一部分。

Tomotsune 等人使用共沉淀测定法（1999）表明全长小鼠 Scmh1（616396）和 Rae28 在体外相互作用，类似于它们的果蝇直系同源物。突变分析表明，Scmh1 和 Rae28 的 SCM 结构域介导自我关联和相互作用。

Ohtsubo 等人使用小鼠胎儿肝细胞和转染的人类细胞（2008）表明 Rae28 缺陷会损害泛素蛋白酶体介导的 Geminin（GMMN; 602842）（Cdt1（605525）抑制剂）的降解，并增加 Geminin 蛋白的稳定性。逆转录病毒转导实验表明，Geminin 的积累消除了 Rae28 缺陷小鼠的造血干细胞活性。 Ohtsubo 等人使用在昆虫细胞中重建的纯化重组 PRC1（2008）证实Rae28介导Scmh1的募集，为geminin提供相互作用结构域，并证明PRC1在体外和体内充当geminin的E3泛素连接酶。他们得出结论，PRC1 通过直接调节 Geminin 支持造血干细胞活性。

Awad 等人使用免疫沉淀研究（2013）发现 PHC1 通常与 H2A 相互作用（613499），并且是 H2A 泛素化所必需的。辐射导致 PHC1 与染色质的结合增加，泛素化 H2A 增加，表明其在 DNA 损伤修复中发挥作用。

▼ 分子遗传学

Awad 等人发现，在 2 名同胞中，父母为沙特亲戚，患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 11（MCPH11；615414）（2013）鉴定出 PHC1 基因中的纯合突变（L992F; 602978.0001）。该突变是通过纯合性作图结合外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、外显子组变异服务器和 1000 个基因组计划数据库或 199 个沙特外显子组或 554 个沙特对照个体中没有发现。患者细胞显示出正常量的突变 PHC1 mRNA，但突变蛋白水平显着降低（约 72%），这表明这是由蛋白酶体介导的降解造成的。与对照细胞相比，患者细胞显示 Geminin 表达增加，PHC1 和泛素化 H2A（613499）之间的相互作用减少。针对 PHC1 的 siRNA 复制了这些变化。与对照组相比，患者细胞还表现出因辐射而导致的 DNA 损伤和有缺陷的 DNA 修复的增加，以及与增殖活性降低一致的异常细胞周期活动。这些缺陷与染色质调节异常有关，并且可以通过野生型 PHC1 的过度表达在患者细胞中得到挽救。对患者细胞的基因微阵列分析显示大量参与细胞周期调节的基因失调。研究结果强调了染色质重塑在原发性小头畸形发病机制中的作用。

▼ 动物模型

马丁内斯等人（2009）发现果蝇中 Ph 缺失导致 90% 的致死率。幸存的突变成虫的眼睛变大，小眼数量增多，细胞过度增殖到邻近组织，细胞分化或极化的能力丧失。 Ph 突变细胞的大量过度增殖是通过 Notch（190198）显性失活形式的异位表达或通过 RNA 干扰介导的 Notch 抑制来挽救的。相反，Ph 的过度表达诱导了小眼表型，该表型通过 Notch 信号传导的激活而得到挽救。马丁内斯等人（2009）得出结论，Ph 通过沉默 Notch 信号传导来控制细胞增殖。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 小头畸形 11，原发性，常染色体隐性（1 个家族）
PHC1、LEU992PHE

Awad 等人发现，在 2 名同胞中，父母为沙特亲戚，患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 11（MCPH11；615414）（2013）在 PHC1 基因中发现了一个纯合的 c.2974C-T 转换，导致 SAM 结构域中对靶蛋白结合很重要的保守残基处被 leu992 替换为 phe（L992F）。该突变是通过纯合性作图结合外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、外显子组变异服务器和 1000 个基因组计划数据库或 199 个沙特外显子组或 554 个沙特对照个体中没有发现。患者细胞显示出正常量的突变 PHC1 mRNA，但突变蛋白水平显着降低（约 72%），这表明这是由蛋白酶体介导的降解造成的。与对照细胞相比，患者细胞显示 Geminin（GMNN；602842）表达增加，PHC1 和泛素化 H2A（613499）之间的相互作用减少。针对 PHC1 的 siRNA 复制了这些变化。与对照组相比，患者细胞还表现出因辐射而导致的 DNA 损伤和有缺陷的 DNA 修复的增加，以及与增殖活性降低一致的异常细胞周期活动。这些缺陷与染色质调节异常有关，并且可以通过野生型 PHC1 的过度表达在患者细胞中得到挽救。对患者细胞的基因微阵列分析显示大量参与细胞周期调节的基因失调。研究结果强调了染色质重塑在原发性小头畸形发病机制中的作用。