淋巴细胞胞质蛋白2； LCP2

含 SH2 结构域的白细胞蛋白，76-KD； SLP76

HGNC 批准的基因符号：LCP2

细胞遗传学位置：5q35.1 基因组坐标（GRCh38）：5:170,246,233-170,297,777（来自 NCBI）

▼ 说明

LCP2 基因编码参与细胞内信号传导的关键接头分子。它在 T 淋巴细胞中由 T 细胞受体（TCR） 激活启动的下游信号级联中具有特殊作用。这一过程最终通过钙动员和肌节蛋白细胞骨架重组形成完全激活的 T 细胞（Lev 等人总结，2021）。

▼ 克隆与表达

T 细胞受体介导的信号传导需要激活 src 和 syk 家族的酪氨酸激酶。杰克曼等人（1995） 鉴定了一种与 Grb2 接头蛋白（108355） 相关的 76 kD 蛋白，并且是激活途径中酪氨酸激酶的底物。 SLP76（含有 SH2 结构域的 76 kD 白细胞蛋白）cDNA 编码预测的 533 个氨基酸的蛋白，具有单个 C 端 Src 同源 2（SH2） 结构域、具有 Grb2 结合位点的富含脯氨酸的区域以及酸性 N 末端区域的酪氨酸在 T 细胞受体结合后被磷酸化（Sunden 等人，1996）。人类和小鼠的氨基酸序列有 84% 相同。 Northern 印迹证明在外周血白细胞、胸腺和脾脏以及人 T 细胞、B 细胞和单核细胞系中表达。重组表达的 SLP76 显示与 GST/Grb2 融合蛋白相关。 SLP76 的过表达也被证明可以增强 IL2 基因启动子的活性（Motto 等人，1996）。

▼ 测绘

孙登等人（1996） 使用单染色体体细胞杂交组将 LCP2 基因定位到 5 号染色体。然后，他们使用基因内的 2 等位基因多态性来定位标记 D5S429 附近的基因座，该标记已被分配到 5q33.1-qter 。

▼ 分子遗传学

Lev 等人在一名患有免疫缺陷 81（IMD81；619374）的巴勒斯坦近亲父母所生的男婴中（2021） 鉴定了 LCP2 基因（601603.0001） 中的纯合剪接位点突变，导致低等位基因。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。免疫学检查显示 CD8 T 细胞增多，CD4 T 细胞比例较低。残留的 CD4 T 细胞偏向于中央记忆表型，而 CD8 T 细胞则与终末分化 T 效应记忆 RA（TEMRA） 表型一致。 PHA 和抗 CD3 导致外周 T 淋巴细胞增殖受损；该缺陷对 IL2 治疗有部分反应（147680）。 CD4 T 细胞产生的细胞因子减少，包括γ-干扰素（IFNG；147570），但 CD8 T 细胞产生高水平的 IFNG。 T 细胞受体（TCR） 延伸环（TREC） 减少，表明胸腺活性低，并且 TCR 库也减少。患者 T 细胞完全缺乏钙动员，并且在抗 CD3 刺激后无法分泌细胞因子，这表明 TCR 下游的细胞内信号传导途径存在缺陷。 B 细胞数量正常，但类别转换记忆 B 细胞减少，幼稚或未成熟 B 细胞增加，表明 B 细胞受体信号传导存在缺陷。 NK 细胞数量也正常，但显示出脱颗粒受损，这可以通过 IL2 的表达部分修复。与对照组相比，患者中性粒细胞功能失调，表现出反应受损、超氧化物产生和细菌杀灭能力降低以及趋化性降低，这与患者的真菌感染一致。尽管血小板计数正常，但患者的血小板聚集减少，特别是对胶原蛋白的反应。患者成纤维细胞显示细胞骨架组装受损，表明肌节蛋白聚合减少。用野生型 LCP2 转导患者原代 T 淋巴细胞部分挽救了 CD69（107273） 表达并部分挽救了钙动员缺陷。作者指出了与 Lcp2 缺失小鼠研究的相似之处（参见动物模型）。

▼ 动物模型

接头蛋白 SLP76 在 T 淋巴细胞和骨髓细胞中表达，是 ZAP70（176947） 和 SYK（600085） 的底物。皮夫尼乌克等人（1998） 通过在胚胎干细胞中同源重组在小鼠中产生 SLP76 无效突变，以评估 SLP76 在 T 细胞发育和激活中的作用。 SLP76 缺陷小鼠表现出皮下和腹膜内出血以及生存能力受损。淋巴细胞分析显示，胸腺发育严重受阻，缺乏双阳性 CD4+8+ 胸腺细胞和外周 T 细胞。这种阻断不能通过体内抗CD3治疗来挽救。 TCR-β位点的V-D-J重排没有受到明显影响。 B 细胞发育正常。这些结果表明，SLP76 收集了驱动双阳性胸腺细胞发育和扩增的所有前 TCR 信号。

克莱门茨等人（1999） 描述了 SLP76 缺陷小鼠的胎儿出血和围产期死亡率。尽管在没有SLP76的情况下巨核细胞和血小板发育正常进行，但胶原诱导的血小板聚集和颗粒释放明显受损。此外，用胶原蛋白处理 SLP76 缺陷的血小板未能引起磷脂酶 C-γ-2 的酪氨酸磷酸化，这表明 SLP76 在 PLC-γ-2 激活的上游发挥作用。这些数据提供了在 SLP76 缺陷小鼠中观察到的胎儿出血的潜在机制，并表明 SLP76 表达是血小板和 T 淋巴细胞中受体介导的最佳信号转导所必需的。

阿布塔希安等人（2003） 发现缺乏造血信号蛋白 Slp76 或 Syk 的小鼠无法将新生淋巴管与血管分开。血液-淋巴连接导致胚胎出血和动静脉分流。在内皮细胞中检测不到Slp76的表达，并且在用Slp76缺陷的骨髓重建的野生型小鼠中也出现了充满血液的淋巴管。阿布塔希安等人（2003） 得出的结论是，他们的研究揭示了哺乳动物中分离两种主要血管网络所需的造血信号传导途径。 Slp76 的缺失通常会导致胚胎出血和围产期死亡以及免疫受体信号传导丧失。然而，阿布塔希安等人（2003） 观察到，存活到成年的 Slp76 缺陷小鼠在 12 周龄时由于心输出量增加而出现心脏肥大。 Slp76 缺陷的动物没有贫血，对 Slp76 缺陷的心脏的分析显示没有结构性心脏异常。对Slp76缺陷小鼠的外周脉管系统的检查显示，整个小肠有扩张且曲折的血管网络，这些血管网络被证明可以介导血液的动静脉分流。皮肤出血现象首次出现在妊娠中期，是在缺乏 Syk、Slp76 或 PLC-γ-2（600220） 的小鼠胚胎中观察到的最显着的表型。阿布塔希安等人（2003） 指出，这种表型的模式和时间与 Sabin（1901） 首次描述的皮肤淋巴管发育的模式和时间非常相似。对 Slp76 缺陷胚胎皮肤的组织学分析表明，观察到的大部分血液不是外渗出血，而是包含在薄壁血管内，内皮标记 CD31（173445） 染色较弱，而平滑肌肌节蛋白则完全不染色（参见102540），特征与淋巴管一致。

库马尔等人（2005） 用缺乏 LCK（153390） 结合区（氨基酸 185 至 194）的 Slp76 重建了 Slp76 -/- 小鼠。重组小鼠的胸腺细胞群发生了改变，阳性选择受损，细胞凋亡增加，外周 T 细胞数量减少。反过来，T 细胞表现出体外和体内功能受损。库马尔等人（2005） 得出结论，SLP76 的 LCK 结合区对于 T 细胞抗原受体信号传导以及正常 T 细胞发育和功能至关重要。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 免疫缺陷 81（1 名患者）
LCP2、IVS14DS、G-A、+1

Lev 等人在一名患有免疫缺陷 81（IMD81；619374）的巴勒斯坦近亲父母所生的男婴中（2021） 鉴定了 LCP2 基因（c.957+1G-A） 内含子 14 中的纯合 G 到 A 转变，导致外显子 14 跳跃、移码和提前终止（Lys309fsTer17）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞的蛋白质印迹和流式细胞分析显示 LCP2 表达完全丧失，尽管在转染突变的 Jurkat 衍生细胞中检测到不稳定的截短蛋白。该突变发生在富含脯氨酸的中央结构域，预计会导致 C 端 SH2 结构域的缺失。作者假设存在亚效效应。