红细胞生成性原卟啉症1

促红细胞生成原卟啉-1是卟啉代谢的先天性错误，是由于铁螯合酶（血红素生物合成途径的末端酶）活性降低而引起的，该酶催化铁插入原卟啉形成血红素。EPP的临床特征是对儿童时期开始的可见光具有光敏性，而生化特征是红细胞原卟啉水平升高（Todd，1994）。

促红细胞原卟啉症的遗传异质性

还看到X连锁红细胞生成性原卟啉（XLEPP; 300752），由在ALAS2基因（突变301300号染色体上的XP11），和EPP2（618015），通过在CLPX基因（突变引起615611）上15q22染色体。

促红细胞性原卟啉1（EPP1）是由18q21号染色体上铁螯合酶（FECH; 612386）编码基因中的复合杂合或纯合突变引起的。该疾病最常见的原因是在一些人群中普遍存在具有低表达FECH突变的反式FECH等位基因的遗传（612386.0015），类似于常染色体显性遗传且外显不完整。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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在儿童中，通常在10岁之前开始出现光敏性皮炎，这是促红细胞生成性原卟啉症的最新发现（Peterka等，1965；DeLeo等，1976）。即使短暂暴露于强光下，患者也会感到瘙痒和灼热，并出现红斑。有时会发生皮肤慢性变化（Poh-Fitzpatrick，1978）。赫伯特等（1991）描述了由于肝移植过程中暴露而引起的腹壁的二度烧伤。该患者还患有严重的多发性神经病并伴有四肢瘫痪。尽管大多数EPP病例都出现在儿童时期，但Henderson等人（1995）报道了一位患者，患者年龄为33，甚至在患者就诊时年龄更高，即62岁（Fallon等，1989）和69岁（Murphy等，1985）。

尽管大多数EPP患者仅经​​历疼痛的光敏性，但由于肝脏中过量的原卟啉积聚，少数患者会出现肝脏并发症，包括致命的肝损害（Bloomer等，1975；Crips等，1977；Bloomer）。 ，1979年）。已经报道了用原卟啉着色的胆结石。Magnus等人的两名英国患者（1961年）和一名Haeger-Aronsen患者（1963年）在相对较小的年龄接受胆结石手术。

▼ 生化特征
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如Magnus等人在最初的描述中所认识到的，EPP中必不可少的生化异常是原卟啉的过量生产（1961）。在明显的情况下，正常的游离红细胞原卟啉（FEP）水平最高可达约60 microg / dl红细胞，可能会增加到1,000 microg / dl以上。即使FEP很少或不增加，也可以通过紫外线显微镜观察到大部分红细胞的荧光。多余的卟啉来自促红细胞和肝组织（Scholnick et al。，1971），这导致了另一个名字的建议：红肝性卟啉症。

已经证明铁螯合酶的活性降低至正常水平的10％至25％（Bonkowsky等，1975；Bloomer，1980）。这不同于卟啉症的显性遗传形式（121300，176000，176100，176200，其中所述特定酶的活性的50％的降低，观察到（）罗密欧，1977 ; Meyer和施密德，1978）。

Went and Klasen（1984）发现，EPP患者的平均血红蛋白浓度比年龄和性别相匹配的亲戚低1.5 g / 100 ml。

▼ 发病机理
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Ohgari等（2005）在大肠杆菌中共表达带有His-和HA-标签的人类铁螯合酶，并串联表达，发现铁螯合酶形成了同型二聚体。错义突变的酶的同型物产生的量很小，并且显示出非常低的活性。具有野生型和错义突变酶的异二聚体虽然没有明显的底物Km值变化，但具有降低的但显着的酶促活性。热处理导致异二聚体突变体快速失活，表明不稳定。Ohgari等（2005）假设含有正常和突变的铁螯合酶的异二聚体的不稳定性，以及由于突变蛋白的结构缺陷导致的低生产水平，导致EPP患者铁螯合酶的酶活性弱。

▼ 临床管理
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管理包括避免阳光直射；肠胃外施用β-胡萝卜素对皮肤的保护效果不明确（Mathews-Roth等，1970；Corbett等，1977；Poh-Fitzpatrick，1978）。用消胆胺治疗可改善肝脏疾病（Bloomer，1979）。

Harms等在5例患有红细胞生成性原卟啉症的患者中（2009）报道了用afamelanotide（一种诱导表皮黑色素形成的α-黑素细胞刺激激素（见176830）类似物）治疗后的良好结果。120天后，对人造光的耐受性和黑色素密度均显着提高。

FECH的亚型C等位基因使用了一个内含子3内含子隐含位点，导致FECH活性降低。当C等位基因发生且其他等位基因上有严重的FECH突变时，总体FECH活性就会降至临界阈值以下，从而产生EPP。Oustric等（2014）确定了一个序列，当该序列被反义寡核苷酸靶向时，阻止了外显子3和4之间隐秘剪接位点的使用，从而导致了不稳定的mRNA的转录。在源自有症状的EPP受试者的成淋巴细胞样细胞系中，这种反义寡核苷酸的转染减少了隐蔽剪接位点的使用，并有效地将内含子3的剪接重定向至生理受体位点，从而增加了功能性FECH mRNA的数量。Oustric等（2014年） 发现将反义寡核苷酸施用于来自一个明显的EPP受试者的发育中的人类成红细胞中，野生型FECH mRNA的产量显着增加，并且原卟啉IX（PPIX）的积累降低到与无症状EPP受试者所测量的水平相似。

▼ 遗传
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EPP可能是由FECH基因中的复合杂合或纯合突变引起的，最常见的原因是FECH基因中的突变与某些人群中普遍存在的低表达IVS3-48C突变的相干性引起的（Herrero等，2007年）。

早期研究表明EPP是常染色体显性遗传，但指出有些人是必不可少的携带者，终生原卟啉水平升高，可能永远不会产生光敏性（Donaldson等，1967；Reed等，1970；Hovding等，1971）。）。Lynch和Miedler（1965）研究的家庭中有三代人受到影响。Haeger-Aronsen（1963）在一个瑞典家庭的3代人中发现5例。Went和Klasen（1984）在荷兰进行的详尽研究中在91个家庭中发现了200名患者。在这些家庭中的46个中，仅发现了一名患者。在一半的患儿和同胞中，以及在他们的一位父母中，观察到偶尔的荧光红细胞与正常原卟啉水平的结合。因此，该特征似乎是常染色体隐性遗传。但是，至少有1名EPP患者的同居关系中的隔离率是22.2％或29.6％，具体取决于对确定性偏倚进行的矫正类型。因此，Went and Klasen（1984）得出结论，EPP是隐性的。Deybach等（1986）观察到红细胞原卟啉症的纯合子。

诺里斯等（1990）同样提出遗传不是简单的常染色体显性遗传，疾病表达可能需要多个基因的遗传。

Gouya等（1996年）有助于理解EPP中的异常继承。他们在一个具有经典表现的先证者及其临床无症状的兄弟和父亲中鉴定出第10外显子的缺失（612386.0008）。先证者具有无肝衰竭的皮肤光敏史，淋巴细胞中残留酶活性为25％。无症状的兄弟和父亲具有50％的酶活性。这位母亲的临床状况正常，其酶活性处于正常范围的低水平（占对照活性的79％）。Gouya等人使用1520C / T基因内二态性（1996年）表明母亲是杂合的CT，并且她给无症状儿子的染色体不同于给患病儿子的染色体。Gouya等（1996）通过引物延伸分析和核糖核酸酶保护分析定量从母亲的每个FECH等位基因转录的mRNA。数据支持以下假设：在该家族中，EPP表型是由“低输出”正常FECH等位基因（等位基因）和突变体EX10DEL等位基因的一致性产生的。直到Gouya等人才确定低输出等位基因中的突变位点（2002）确定了一个内含子单核苷酸多态性（SNP）IVS3-48T-C（612386.0015），这调节了正常上游上游63 bp的组成型异常受体剪接位点的使用。异常剪接的mRNA通过无意义介导的衰变机制（NMD）降解，从而降低了mRNA的稳态水平，并产生了EPP表型表达所必需的其他FECH酶缺乏症。因此，解释了EPP的不完全渗透。

Gouya等（2006年）表示，他们只知道7例报告的EPP常染色体隐性遗传病例。大多数报道称该遗传为常染色体显性遗传，外显不完全。Gouya等（2006年）研究了173个法国白人EPP家庭和一组来自4个种族的360位无关的健康受试者。他们指出，隐性和显性常染色体形式的EPP的患病率分别为4％和95％。在97.9％的优势病例中，IVS3-48C等位基因与反式中的有害突变一致。其他作者将这种继承模式描述为“伪主导”（Morais等，2011）。

▼ 分子遗传学
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Lamoril等在患有红细胞生成性原卟啉症的患者中进行了研究（1991）发现化合物杂在FECH基因（2个不同的突变612386.0001 - 612386.0002）。

Henriksson等（1996年）发现了四个新的突变在芬兰的造血原卟啉家族：2删除和2点突变。所有这四个突变均导致等位基因转录本的稳态水平降低，因为通过直接对从患者淋巴母细胞系中提取的总RNA合成的扩增cDNA进行直接测序，无法证明这些突变。Henriksson等（1996年）评论说，由于铁螯合酶活性和红细胞原卟啉的检测方法对无症状患者的识别较差，因此基于DNA的突变证明是筛选个体与疾病相关突变的唯一可靠方法。

Rufenacht等（1998年）对FECH基因进行了系统的突变分析，遵循的程序结合了FECH基因组DNA的逐个外显子变性梯度凝胶电泳筛选和直接测序。他们在29名来自瑞士和法国的EPP患者中表征了20种不同的突变，其中15种首次被描述。所有的EPP患者，包括那些患有肝脏并发症的患者，在FECH基因中鉴定出的突变都是杂合的。所有错义突变的有害作用通过定点诱变产生的相应FECH cDNA的细菌表达来评估。导致无效等位基因突变是3个患有肝脏并发症的EPP家谱的共同特征。

Bloomer等（1998）集中在负责肝移植的患者，即那些具有最严重表型的患者的原卟啉症的基因突变。在8名无关患者中检查了FECH基因的突变。从肝和/或淋巴母细胞制备RNA，并扩增特异性逆转录酶嵌套的聚合酶链反应，并对FECH cDNA进行测序。比正常人短的产物是由3例患者的第3外显子缺失（612386.0008和612386.0009），2例中的第10外显子缺失（612386.0010和612386.0011），1例中第2外显子缺失（612386.0012）和外显子5合1中5个核苷酸的缺失引起的（612386.0013）。正常大小产品的序列显示没有其他突变。Western印迹显示原卟啉肝中正常大小的FECH蛋白的量与正常肝相比减少。肝FECH活性降低的幅度超过了FECH蛋白降低的幅度。在最严重的原卟啉表型中发现的基因突变具有引起FECH蛋白发生重大结构改变的特性。Bloomer等（1998）提出肝脏可能是原卟啉过量产生的原因，从而导致自身的损害，并且随着肝脏损害的进展，过量生产可能会增加。

Gouya等（2002年）表明，FECH低表达的机制是IVS3-48T-C过渡（612386.0015）。位置IVS3-48处C的存在显示可引起40％异常剪接的mRNA，而T等位基因仅为20％。FECH减少的原因是由于无意义介导的mRNA衰变机制导致异常剪接的mRNA降解。C等位基因存在于11％的法国对照个体中，与IVs3-48位纯合T的纯合体相比，纯合T的个体中淋巴细胞的FECH活性明显更高。C纯合的个体显示最低的FECH活性。

Wiman等（2003）是最早评估其26个明显无关的瑞典EPP家庭中的FECH突变和低表达等位基因的人。他们发现，所有携带突变等位基因和IVS3-48C的个体彼此之间都受到明显的EPP的影响。

Holme等人在英国对223名EPP患者的横断面研究中（2006年）确定了6例EPP手掌性角膜病患者。Holme等（2009）研究了另外6例和3例这样的EPP患者，发现他们代表了一种EPP亚型，其特征为季节性手掌性角膜病，相对较低的红细胞原卟啉浓度和隐性遗传。没有人有肝功能障碍的证据。4例神经系统异常。患者是9个不同的FECH突变的复合杂合子或纯合子。原核表达预测FECH活性为正常的2.7％至25％（平均为10.6％）。突变类型和FECH活性均未解释异常表型。Holme等（2009年） 结论是手掌性角膜病是隐性EPP的临床指标，代表了38％的隐性EPP家庭中出现的一种新的EPP亚型，并建议与其他隐性EPP患者相比，具有这种表型的患者患肝病的风险更低。

在西班牙的11名EPP无关患者中，Herrero等人（2007年）发现低表达IVS3-48C等位基因在反义中具有10个复合杂合子，在FECH中具有另一个突变，而一个新的A185T错义突变中有1个是纯合子（612386.0016）。

▼ 人口遗传学
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Morais等（2011年）指出，EPP在世界范围内都有报道，其流行率在75,000分之一和200,000分之一之间。

Gouya等（2006年）发现IVS3-48C等位基因（612386.0015）的频率在日本人（43％），东南亚人（31％），法国白人（11％），北非人（2.7％）和黑人西部中差异很大。非洲（不到1％）人口。这些差异可能与这些人群中EPP的患病率有关，并且可能解释了黑人受试者中EPP的缺乏。Herrero等（2007年）发现，西班牙180名非卟啉症患者中IVS3-48C等位基因的频率为5.2％。

Gouya等（2006）发现IVS3-48C单倍型的系统发生起源强烈暗示IVS3-48C等位基因是由一个最近的突变事件引起的。根据白人和亚洲人群的单倍型数据估算IVS3-48C等位基因的年龄，日本人的年龄估计比白人年轻3至4倍，这种差异可能归因于不同的人口统计学历史或积极的选择亚洲人群中的IVS3-48C等位基因。单倍型分析表明该突变发生在人口移居非洲之后。

▼ 动物模型
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在小鼠体内使用乙基亚硝基脲进行的诱变实验中，Tutois等人（1991年）恢复了可行的常染色体隐性突变（称为fch，或铁螯合酶缺乏症）。纯合子（fch / fch）显示出溶血性贫血，光敏性，胆汁淤积和严重的肝功能障碍。原卟啉以高浓度存在于红细胞，血清和肝脏中。各种组织中的铁螯合酶活性为正常的2.7％至6.3％。杂合子没有贫血并且肝功能正常。他们对光照不敏感，铁螯合酶活性约为正常水平的50％。使用铁螯合酶cDNA探针的Southern印迹分析显示该基因没有明显的缺失或重排。连锁研究未能揭示该基因的位置。Boulechfar等（1993） 证明该突变小鼠的分子缺陷由Fech cDNA的293位核苷酸的T-A转换组成，导致蛋白质98位的甲硫氨酸-赖氨酸取代（突变M98K）。

Bloomer等（1987）得出结论，牛原卟啉症可能是点突变的结果，该突变导致铁螯合酶结构的微小变化。

▼ 历史
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通过对91个家庭的发现进行分析，Went和Klasen（1984）提出了3等位基因系统的假说。假设EPP患者为F + / F-；他们认为，荧光阳性的亲本的基因型为f / F +，荧光阴性的亲本的基因型为f / F-。基于此假设，可以出现6个基因型。f / f基因型正常。没有获得关于与F- / F-相关的表型的指示。在1个实例中，配偶双方都有荧光细胞。他们有13个孩子。没有人受到影响，有11人有荧光细胞。因此，F + / F +基因型可能不会导致EPP。