皮肤/头发/眼睛色素沉着，变化，3； SHEP3

皮肤/头发/眼睛色素沉着 3，浅色/深色皮肤
皮肤/头发/眼睛色素沉着 3，雀斑
皮肤/头发/眼睛色素沉着 3，蓝/绿眼睛颜色
眼睛颜色 1； EYCL1
眼睛颜色，绿色/蓝色；盖伊

此条目中涉及的其他实体：
黑色素瘤，皮肤恶性肿瘤，易感性，包括 8

有证据表明 TYR 基因（606933）的变异会影响皮肤、头发和眼睛色素沉着。

有关皮肤、头发和眼睛色素沉着变异的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 227220。

▼ 测绘

斯托科夫斯基等人（2007）使用 1,620,742 个 SNP 进行了一项多阶段全基因组关联研究，系统地研究了影响南亚裔人群内在皮肤色素沉着的遗传因素。通过反射分光光度法测量黑色素对皮肤色素沉着的贡献。他们在 395 名个体的队列中发现了 TYR SNP rs1042602（S192Y; 606933.0008）与皮肤色素沉着的关联（OR = 4.36, P = 4.48 x 10（-10））。该关联在第二个由 235 名个体组成的孤立队列中得到了复制。针对等位基因 1（C）计算的优势比表示个体属于低反射率组（深色皮肤）的可能性与属于高反射率组（浅色皮肤）的可能性之比。斯托科夫斯基等人（2007）还发现 SLC24A5（A111T; 609802.0001）和 SLC45A2（L374F; 606202.0008）基因的多态性与皮肤反射率测量产生高度显着的重复关联，皮肤反射率测量是皮肤黑色素含量的间接测量。在这 3 个基因中检测到的关联以相加的方式共同解释了南亚人群皮肤色素沉着自然变异的很大一部分。 SLC24A5 包含主要相关 SNP。斯托科夫斯基等人（2007）引用的研究表明，影响欧洲人较浅色素沉着的遗传因素可能与东亚人较浅色素沉着的机制有很大不同（Relethford，1997；Norton 等，2006；Myles 等，2007）。

在 2,986 名冰岛人的发现样本以及 2,718 名冰岛人和 1,214 名荷兰人的复制样本中，Sulem 等人（2007）发现 TYR SNP rs1042602（S192Y; 606933.0008）与雀斑存在关联。与之前的研究相比（Shriver 等，2003；Frudakis 等，2003），没有发现该 SNP 与皮肤或眼睛颜色之间存在关联。根据对 HapMap 样本的分析，发现与缺乏雀斑相关的 rs1042602 的 A 等位基因在欧洲人群中的出现频率约为 35%，而祖先 C 等位基因在亚洲和尼日利亚约鲁巴人群中是固定的。有证据表明 A 等位基因在欧洲人群中受到了正选择。苏勒姆等人（2007）还发现 TYR SNP rs1393350 与 rs1126809（R402Q; 606933.0009）具有很强的相关性。 rs1393350 A 等位基因与蓝色和绿色眼睛颜色的关联接近达到全基因组显着性（OR = 1.52，P = 2.0 x 10-（6）），这在复制样本中得到了证实（组合 P = 3.3 x 10（- 12））。作者还检测到该 SNP 与金发和棕色头发以及皮肤对阳光的敏感性可能存在次要关联。

苏勒姆等人（2008）提出了一项针对 5,130 名冰岛人中与人类色素沉着特征相关的变异的全基因组关联研究的结果，并对 2,116 名冰岛人和 1,214 名荷兰人进行了后续分析。 TYR rs1126809 R402Q 变体显示出与皮肤对阳光的敏感性（p = 7.1 x 10（-13））以及蓝色与绿色眼睛颜色（p = 4.6 x 10（-21））相关的全基因组显着性。

与皮肤恶性黑色素瘤易感性的相关性

在一项关于色素沉着相关基因序列变异对皮肤黑色素瘤和基底细胞癌风险影响的研究中，Gudbjartsson 等人（2008）发现 TYR 的 R402Q 变体（之前已被证明会影响眼睛颜色和晒黑反应）会带来皮肤黑色素瘤（比值比 = 1.21，P = 2.8 x 10（-7））和基底细胞癌（比值比 = 1.14，P=6.1×10（-4））。

毕晓普等人（2009）报道了 GenoMEL 联盟进行的一项黑色素瘤全基因组关联研究，该研究基于 1,650 个选定病例和 4,336 个对照的 317,000 个标记 SNP，并在另外 2 个队列中进行复制（来自 GenoMEL 的 1,149 个选定病例和 964 个对照，以及基于人群的研究）利兹的病例对照研究，涉及 1,163 例病例和 903 例对照）。全基因组筛选确定了 5 个基因座，其基因型或估算的 SNP 达到 P 小于 5 x 10（-7）。其中三个位点被复制：包含 MC1R（155555）的 16q24（对于 rs258322，组合 P = 2.54 x 10（27））、包含 TYR 的 11q14-q21（对于 rs1393350，P = 2.41 x 10（-14））和邻近的 9p21 MTAP（156540）和侧翼 CDKN2A（600160）（对于 rs7023329，P = 4.03 x 10（-7））（参见 155601）。 MC1R 和 TYR 与色素沉着、雀斑和皮肤阳光敏感性有关，这些都是公认的黑色素瘤危险因素。毕晓普等人（2009）的结论是，尽管等位基因频率存在很大差异，但这些遗传变异在生活在不同纬度的欧洲血统人群中表现出显着的同质性，并且与疾病风险孤立相关。

▼ 历史

在一项连锁研究中，Eiberg 等人（1986）在一份调查问卷中将眼睛颜色分为纯蓝色、绿色、灰色、棕色或“不知道”。还注意到棕色区域或斑点的存在。为了进行连锁分析，他们假设了 2 个主要基因座：（1）“绿色/蓝色”基因座；（2）“绿色/蓝色”基因座。具有绿色显性等位基因和蓝色隐性等位基因的基因座（GEY），以及（2）“棕色/蓝色”基因座。基因座（BEY），具有棕色的显性等位基因和蓝色的隐性等位基因。发现 GEY 与路德教会（111200）和分泌者（182100）的连锁，两者均位于 19 号染色体上。他们报告说，针对路德教会的对数分数为 3.37（男性 θ = 0.0，女性 0.07），针对分泌者的对数分数为 1.79（男性 θ = 0.1），主要来自不同家庭的观察。在完整的报告中，Eiberg 和 Mohr（1987）报告了 GEY 和路德派分泌系统之间联系的综合对数值为 9.19。他们还发现了 GEY 与棕色头发颜色相关的证据，对数值为 5.06。

Eiberg（1997）怀疑绿眼睛颜色是异质的（可能有超过 2 个基因座），因为他观察到与 19 号染色体分离的家族和其他不与 19 号染色体分离的家族。