努南综合症5； NS5

有证据表明 Noonan 综合征 5（NS5） 是由染色体 3p25 上的 RAF1 基因（164760） 杂合突变引起的。

有关努南综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 NS1（163950）。

▼ 分子遗传学

潘迪特等人（2007） 在 231 名没有 PTPN11（176876）、KRAS（190070） 或 SOS1 突变的努南综合征患者中分析了 RAF1 基因，这是一种激活 MEK1（176872） 和 MEK2（601263） 的丝氨酸-苏氨酸激酶（182530） 基因。他们在 18 名不相关的 NS 患者中鉴定出了 13 种不同的错义突变（参见，例如 164760.0001-164760.0003）；大多数突变改变了位于 CR2 结构域中 ser259 侧翼的基序。在 17 名在 2 个热点区域出现 RAF1 突变的 Noonan 患者中，16 名（94%） 患有肥厚型心肌病（CMH；参见 192600），而一般 Noonan 患者中 CMH 的患病率为 18%。来自 2 个 CMH 热点的异位表达的 RAF1 突变体具有增加的激酶活性和增强的 ERK（参见 176948）激活，而非 CMH 相关突变体则激酶受损。

拉扎克等人（2007） 分析了 30 名临床诊断为努南综合征的个体的 RAF1 基因，这些个体的 PTPN11、KRAS、HRAS（190020） 或 SOS1 基因突变呈阴性，并在 10 名（33%） 个体中鉴定出 RAF1 中的 5 种不同错义突变。作者指出，具有引起 RAF1 CR2 结构域变化的 4 种突变中的任何一种的人（参见，例如 164760.0001 和 164760.0003）患有肥厚性心肌病，而具有导致 CR3 结构域变化的突变的 2 名受影响个体则没有（164760.0004） ）。