克拉伯病; KRB

球状细胞白质营养不良； GLD； GCL
球状细胞白质脑病
半乳糖神经酰胺β-半乳糖苷酶缺乏症
半乳糖脑苷酶缺乏症
半乳糖缺乏症

克拉伯病（KRB）是由染色体 14q31 上的半乳糖神经酰胺酶基因（GALC；606890）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

克拉伯病（KRB）是一种影响中枢和周围神经系统白质的常染色体隐性溶酶体疾病。大多数患者在出生后 6 个月内出现“婴儿期”症状。或“经典”疾病表现为极度烦躁、痉挛和发育迟缓（Wenger et al., 2000）。运动和智力严重恶化，导致 2 岁时大脑减退和死亡。大约 10% 至 15% 的患者发病较晚，通常分为婴儿晚期（6 个月至 3 岁）、青少年（3 至 8 岁）甚至成人发病形式。晚发形式的疾病严重程度较低且进展较慢。这些晚发的患者在临床上可能是正常的，直到虚弱、视力丧失和智力退化变得明显；成人发病者可能以痉挛性截瘫为唯一症状。即使在家庭内部，疾病的严重程度也各不相同（Tappino 等人的总结，2010）。

▼ 临床特征

婴儿型

霍夫曼等人（1987）描述了一名患有克拉伯病的婴儿身上出现樱桃红斑点，该婴儿在 18 个月大时死亡。斑点在 13 个月大时虽然不明显但很明显，并在 17 个月大时变得明显。 Zlotogora 和 Cohen（1987）指出突出的耳朵是克拉伯病的畸形特征。他们的报告涉及在以色列发现的总共 11 名受影响儿童，全部是阿拉伯裔，另外 4 名来自德鲁兹家族。里昂等人（1991）回顾了50个案例。

塔皮诺等人（2010）报道了 30 名无关的克拉伯病患者在 30 年的时间里被确诊。 21 名患者为婴儿型，发病年龄为 1 至 5 个月。 4 名患者在 8 至 11 个月之间发病，4 名患者在 4 岁左右发病，1 名患者在 26 岁时成年发病。婴儿期和婴儿晚期患者表现为精神运动退化、肌肉张力亢进和痉挛、躯干张力减退和烦躁； 2 人出现癫痫发作，2 人出现眼球震颤。脑成像显示白质变化和/或髓鞘形成不足，6 名患者出现钙化。周围神经传导速度减慢。残余 GALC 酶活性范围为正常值的 0 至 22%。

Fiumara 等人对 26 名意大利或突尼斯克拉伯病患者进行了回顾性分析（2011）发现 9 人（34%）患有典型的早期婴儿型，在 6 个月前发病。除 1 名外，其余均为近亲父母所生；另一个从巴西领养的孩子的家族史尚不清楚。所有患儿均在 2 至 5 个月大时出现无缘无故的哭闹、角弓反张和偏瘫。运动功能迅速恶化，伴有全身肌张力亢进和反射亢进。 4 名患者出现水平眼球震颤，7 名患者出现视神经萎缩，4 名患者出现癫痫发作。脑部 MRI 显示对称性大脑和小脑脱髓鞘，以及基底核和胼胝体的变化。在病程后期，出现明显的全身性脑萎缩，伴有脑室和蛛网膜下腔扩张。 GALC 活性水平范围为正常值的 0.39% 至 5.8%。死亡发生在 6 至 29 个月大之间。

迟发型

Suzuki（1972）描述了两名经形态学和酶学证实患有克拉伯病的患者，他们存活到了童年和青少年时期。克罗姆等人（1973）还描述了一种“迟发性”的疾病。种类。

Loonen 等人通过体细胞杂交进行互补研究（1985）得出结论，早期婴儿期和晚期发作的 GLD 形式是等位基因的。他们提出有两种晚期发病形式：婴儿晚期或儿童早期形式，以及儿童晚期或青少年形式。

Kolodner（1989）描述了几个发病较晚的病例，他经验中最古老的病例是一位 84 岁的女性。菲尔普斯等人（1991）报道了 4 例较晚发病的病例——年龄分别为 4 岁零 9 个月、8 岁、5 岁和 5 岁。其中两名患者是兄弟姐妹；另外两个都是近亲结婚所生。其中一名患者虽然在 5 岁时就出现了轻微异常，但直到 16 岁时才接受医学评估，并在 19 岁时仍在担任面包师。

维尔德鲁等人（1991）描述了一名 19 岁近亲父母女儿患有球状细胞脑白质营养不良。临床检查显示右上肢姿势性震颤，左下肢锥体麻痹，双侧广泛的足底反应。第一次见到她时，没有发现周围神经受累或智力障碍的迹象。然而，到了 9 个月后，症状有所进展，并且有周围神经受累的临床证据。该患者几乎完全缺乏半乳糖神经酰胺β-半乳糖苷酶。一位兄弟的精神运动发育一直正常，直到 14 个月大时他开始出现跌倒的步态。他变得逐渐痉挛、失明、癫痫发作，并于 4 岁时去世。

科洛德尼等人（1991）回顾了15例晚发Krabbe病的临床和生化特征。图拉齐尼等人（1997）描述了两兄弟患有成人发病的克拉伯病。一名 39 岁男性，有 2 年持续步态不稳、双腿无力的病史。弟弟，29，无症状，但表现为四反射亢进，双侧踝阵挛。两兄弟的MRI均显示大脑白质脱髓鞘改变，而神经传导完全正常。两名患者均表现出半乳糖神经酰胺β-半乳糖苷酶缺乏症，与婴儿期患者的情况相当。

塔皮诺等人（2010）报道，4 名青少年发病的患者中，有 3 名因痉挛和共济失调而出现步态障碍和频繁跌倒，第 4 名患者出现视力下降。脑成像显示白质变化，2 例周围神经传导速度降低。残余 GALC 酶活性范围为正常值的 0 至 13%。一名 26 岁男子出现步态障碍、频繁跌倒和痉挛；他有 5% 的残留 GALC 酶活性。

Fiumara 等人对 26 名意大利或突尼斯克拉伯病患者进行了回顾性分析（2011）发现 17 例（66%）为晚发型，其中 6 例为婴儿晚期，9 例为青少年早期，2 例为成人发病。其中十四名患者来自卡塔尼亚北部西西里岛同一地区。 9 名患者在 6 至 12 年间死亡。最初的症状是 12 人出现偏瘫，3 人出现视力障碍，随后在 3 至 24 个月内运动能力迅速恶化。所有患者起病时均表现出白质异常，累及顶枕区、胼胝体和皮质脊髓束，随后累及内外囊、皮质下U纤维、锥体束和脑干。四名患者表现出听觉和视觉诱发电位受损。研究的 12 名患者中有 6 名表现出混合性脱髓鞘和轴突感觉运动神经病。分子研究表明，4 名患者为创始人 G41S 突变（606890.0010）纯合子，4 名患者为 G41S 和另一个突变的复合杂合子。其中三名纯合子虽然有明显的残疾，但仍健在四十多岁。 1 例在 3 岁时发病，2 例在 23 岁时发病。第四名纯合子患者于 4 岁时发病，27 岁时存活。发病年龄、疾病严重程度、基因型和 GALC 酶活性之间没有相关性，在 G41S 纯合子患者中，GALC 酶活性的范围为 1% 至 6%。然而，考虑到整个研究，G41S 突变的存在与更持久的病程相关。

神经生理学研究

侯赛因等人（2004）报告了对 20 名早发性克拉伯病患者和 6 名晚发性克拉伯病患者的神经生理学研究。在早发患者中，全部神经传导检查（NCS）异常，88%脑干听觉诱发电位（BAEP）异常，65%脑电图异常，53%闪光视觉诱发电位（VEP）异常。在晚发患者中，20% 的神经传导异常，40% 的 BAEP 异常，33% 的 EEG 异常，所有患者的闪现 VEP 均正常。这些异常与 MRI 测量的疾病严重程度密切相关。

西迪奇等人（2006）发现 27 名患有 Krabbe 病的儿童中，有 25 名年龄在 1 天到 8 岁之间，表现出运动和/或感觉神经传导异常，传导速度一致减慢。 82% 的患者运动和感觉反应异常。 NCS 脱髓鞘的严重程度与疾病的临床严重程度相关。没有传导阻滞，表明周围神经均匀脱髓鞘而不是局灶性脱髓鞘。在 1 名 1 日龄和 2 名 3 周龄新生儿中发现了明显的 NCS 异常，这表明周围神经病变在克拉伯病的早期就发生，并且即使在子宫内生活，神经也可能受到影响。西迪奇等人（2006）得出结论，神经传导研究是筛查克拉伯病的敏感工具。在随附的论文中，Siddiqi 等人（2006）发现，在平均 18 个月的造血干细胞移植后，12 名患者中有 7 名（60%）的神经传导研究得到改善。然而，一些患者在初步改善后表现出进一步下降。如果在生命早期进行移植，会有更大的改善。

▼ 遗传

克拉伯病是一种常染色体隐性遗传疾病。 Van Gehuchten（1956）指出了第一表亲父母。纳尔逊等人（1963）观察到 3 名受影响的同胞。阿罗约等人（1991）描述了所有3个同卵三胞胎中的克拉伯病。

▼ 发病机制

尽管早期报道克拉伯病存在脑苷脂硫苷磺基转移酶缺乏症（Bachhawat 等人，1967 年），但 Suzuki 和 Suzuki（1970）发现了半乳糖脑苷脂 β-半乳糖苷酶缺乏症，他们认为这是病因，并且更好地解释了克拉伯病的形态和生化特征。紊乱。 Suzuki 和 Suzuki（1971）在杂合子的血清、白细胞和成纤维细胞中证明了半乳糖脑苷 β-半乳糖苷酶具有中等水平的活性。杨等人（1972）在一个迟发病例中发现了同一种酶——半乳糖脑苷酶的缺乏。

Hatton 等人在 4 名患有克拉伯病婴儿的死后脑组织中进行了研究（2022）发现了 α-突触核蛋白的积累，特别是在延髓、大脑脚和大脑皮层的球状细胞中。在 2 例中，冷冻脑组织可用于聚集测试，α-突触核蛋白表现出聚集成原纤维，表现出类似朊病毒的能力。

▼ 诊断

达戈斯蒂诺等人（1963）得出结论，该疾病最初的组织学表现是细胞外存在 PAS 阳性物质，小胶质细胞中存在 cerithin，后来表现为球形细胞。这种疾病在临床上与其他几种婴儿期脑病非常相似，通过在大脑中发现这些特征性的“球状细胞”来做出明确的诊断。脑组织中（Martin 等人，1981）。这些细胞源自骨髓的单核巨噬细胞干细胞，含有积累的精神嘧啶和半乳糖神经酰胺。

鉴别诊断

Wenger 和 Louie（1991）讨论了半乳糖脑苷脂酶的假性缺陷，与芳基硫酸酯酶 A 的假性缺陷相当（250100）；两者都很难与真正的 GALC 缺乏症区分开来，后者可能意味着出现症状的人将出现成人发病的临床疾病。

产前诊断

哈泽尔等人（1987）证明了利用绒毛膜绒毛进行产前酶诊断的可行性。 Harzer 和 Schuster（1989）警告不要在产前酶诊断中使用未培养的绒毛膜绒毛；该材料受到母体酶的不受控制的污染。

▼ 临床管理

克里维特等人（1998）报道了他们使用同种异体造血干细胞移植治疗克拉伯病的经验。他们治疗了 5 名儿童，其中 1 名患有婴儿型，4 名患有迟发性疾病。其中四名患者在移植前出现临床中枢神经系统异常。在所有 4 例患者中，中枢神经系统恶化均得到逆转。在患有婴儿型疾病的患者中，到 16 个月即移植后 14 个月时，中枢神经系统功能并未出现预期的下降。作者得出的结论是，克拉伯病的中枢神经系统表现可以通过同种异体造血干细胞移植来逆转或预防。

埃斯科拉尔等人（2005）对 11 名无症状新生儿和 14 名患有婴儿克拉伯病的有症状婴儿进行了来自无关捐赠者的脐带血移植的安全性和有效性评估。所有患者均已接受清髓化疗。无症状新生儿的供体细胞植入率和存活率分别为 100% 和 100%，有症状婴儿的供体细胞植入率和存活率分别为 100% 和 43%。幸存的患者表现出供体来源的造血细胞的持久植入，并恢复正常的血液半乳糖脑苷酶水平。在出现症状之前接受移植的婴儿表现出进行性中枢髓鞘形成和发育技能的持续增强，并且大多数具有与年龄相适应的认知功能和接受性语言技能，但少数人在表达性语言方面存在轻度至中度延迟，并且在表达性语言方面存在轻度至重度延迟。粗大运动功能。出现症状后接受移植的儿童神经系统改善甚微。

王等人（2011）描述了溶酶体贮积病症状前个体的诊断确认和管理的 ACMG 标准和指南。

汤普森-斯通等人（2021）报告了克拉伯病新生儿筛查委员会关于新生儿筛查阳性后续行动的建议。新生儿筛查显示 GALC 活性低和精神氨酸水平高（10 或更高 nmol/L）的婴儿被建议进入早期婴儿克拉伯病途径，并接受直系亲属咨询和转诊进行疾病修饰治疗，例如造血干细胞移植。新生儿筛查显示低 GALC 活性和中等水平的精神氨酸（2 至低于 10 nmol/L）的婴儿被建议进入高危婴儿克拉伯病途径并进行长期随访和监测。新生儿筛查显示 GALC 活性低且精神氨酸水平正常的婴儿被建议进入低风险途径，并根据额外的测试或临床发现进行一定程度的随访。

▼ 测绘

Zlotogora 等人的研究。 Zlotogora 等（1990）表明克拉伯病突变位于人类 14 号染色体上（1990）基于 Lyerla 等人的研究，对 RFLP 进行了连锁分析，首先关注 17 号染色体（1989）。当没有发现连锁证据时，他们利用了小鼠和人类染色体之间的同源性：“抽搐者”染色体。小鼠突变导致常染色体隐性脑白质营养不良，其组织病理学类似于克拉伯病（Duchen 等，1980）。 Sweet（1986）发现“抽搐者”该基因座位于小鼠 12 号染色体上，该染色体与人类 14 号染色体具有大量同源区域。发现标记 D14S24（14q21-q31）的多点 Lod 得分为 3.40。坎尼扎罗等人（1994）将 GALC 基因（606890）对应到染色体 14q31。

▼ 群体遗传学

在西西里岛卡塔尼亚的一项研究中，Fiumara 等人（1990）发现在 12 年期间发现的 10 个病例中有 7 个属于晚期婴儿型，这表明该基因在西西里岛出现的频率异常高。在 7 名晚期婴儿型患者中，2 名是由嫡表亲父母所生的兄弟姐妹，另外 1 名是嫡表亲婚姻的产物。

兹洛托戈拉等人（1985）发现，在以色列的一个大型德鲁兹隔离区中，每 1,000 名活产婴儿中有 6 名。隔离人数约为 8,000 人。德鲁兹宗教的历史可以追溯到 11 世纪，当时它在埃及创立，随后扩展到叙利亚和黎巴嫩。

Rafi 等人在以色列 2 个患有克拉伯病的不同近交群体中（1996）在 GALC 基因中发现了 2 个不同的起始突变：1 个出现在穆斯林阿拉伯人群中（606890.0003），1 个出现在德鲁兹人群中（606890.0004）。

塔皮诺等人（2010）指出，克拉伯病的中位患病率估计约为十万分之一（1.0 x 10（-5）），各国之间差异很大：荷兰为 1.35，葡萄牙为 1.21，土耳其为 1.00，澳大利亚为 0.71 ，捷克共和国为 0.40。

▼ 分子遗传学

酒井等人（1994）在患有典型克拉伯病的患者中鉴定出 GALC 基因（606890.0001）中无义突变的纯合性。

拉菲等人（1995）分析了 2 名婴儿 Krabbe 病患者的 GALC 基因，并鉴定了 30 kb 缺失（606890.0002）的纯合性，该缺失与同一等位基因上的 502C-T 转变相关，他们将其命名为“606890.0002”。 502/德尔。该转变被确定为多态性。拉菲等人（1995）研究了另外 46 名婴儿 Krabbe 病患者，并鉴定了 8 名 502/del 等位基因纯合子和 5 名 502/del 等位基因和第二个突变等位基因的复合杂合子，其中包括 3 个错义突变和 1 个单核苷酸插入，尚未得到表达研究的证实。

德加斯佩里等人（1996）分析了 9 个晚发性 GLD 家族和 1 名典型克拉伯病患者的 GALC 基因。他们报告称，其中 5 名患者是 Rafi 等人首次报道的缺失（606890.0002）的复合杂合子（1995）以及 GALC 基因的另一个突变。大多数发现的新突变似乎是私人家庭突变。

在对克拉伯病的分子遗传学的回顾中，Wenger 等人（1997）指出，在患有所有临床类型的球状细胞脑白质营养不良的患者中已鉴定出 40 多种突变。

Tappino 等人在 30 名无关的意大利克拉伯病患者中（2010）鉴定了 GALC 基因中的 33 种不同突变，其中包括 14 种新突变（参见例如 606890.0005-606890.0009）。这15个新突变包括4个高度保守残基的错义突变、7个移码突变、3个无义突变和1个剪接位点突变。因此，预计 73% 新描述的突变会影响 mRNA 加工。计算机分析预测错义突变很可能是有害的。常见的 30 kb 缺失（606890.0002）占突变等位基因的 18%，4 名患者存在创始人突变（G553R；606890.0005）。否则，大多数突变都是私人的。没有明确的基因型-表型相关性，但一些错义突变与较温和的表型相关（参见，例如，G286D；606890.0008）。

▼ 基因型/表型相关性

德加斯佩里等人（1996）指出，并不总是可以从基因型得出关于表型的结论。最难解释的是 5 名晚发型患者的表型，他们携带两种完全丧失酶活性的等位基因突变。他们得出的结论是，这些观察结果表明，除了半乳糖脑苷脂酶基因突变之外，其他遗传因素也可能导致迟发性 GLD 的表型。温格等人（1997）指出，如果在纯合状态或具有另一种严重突变的复合杂合状态中发现某些突变，则显然会导致婴儿型，但很难预测新突变或在明显杂合状态中发现的突变的表型（当第二个突变时）突变等位基因尚未确定）。明显致病等位基因的高频率多态性变化也使突变影响的解释变得复杂。天然存在的小鼠、狗和猴子模型的分子特征将允许它们在治疗试验中使用。

在对引起克拉伯病的 GALC 突变的综述中，Furuya 等人（1997）发现成人发病形式的那些发生在 N 或 C 末端，而婴儿形式的那些发生在中央区域。

徐等人（2006）研究了 17 名无关的日本克拉伯病患者的 GALC 基因突变，并回顾了先前报道的 11 名日本患者的突变。作者发现，迄今为止仅在日本个体中发现的 12del3ins 和 I66M + I289V 占突变等位基因的 37%；还有另外两种突变：G270D 和 T652P，它们占日本患者突变的 57%。徐等人（2006）观察到 I66M + I289V、G270D 和 L618S 突变与轻度表型相关的趋势。

Fiumara 等人对 26 名克拉伯病患者进行了回顾性分析（2011）发现 17 例（66%）为晚发型，其中 6 例为婴儿晚期，9 例为青少年早期，2 例为成人发病。其中十四名患者来自卡塔尼亚北部西西里岛同一地区。分子研究表明，4 名患者为创始人 G41S 突变（606890.0010）纯合子，4 名患者为 G41S 和另一个突变的复合杂合子。发病年龄、疾病严重程度、基因型和 GALC 酶活性之间没有相关性，在 G41S 纯合子中，GALC 酶活性的范围为 1% 至 6%。然而，考虑到整个研究，G41S 突变的存在与更持久的病程相关。

▼ 历史

Ferraro（1927）在 3 名成年同胞中描述了一种有点类似的疾病，但这可能是一种遗传上不同的疾病。参见 Menkes（1963）和 Norman 等人的讨论（1961）。 Korn-Lubetzki 和 Nevo（2003）提供了 Krabbe（1916）等人首次描述克拉伯病的有趣历史。

▼ 动物模型

杜兴等人（1980）描述了小鼠“twitcher”的常染色体隐性脑白质营养不良症。其在组织病理学上非常相似并且可能是同源的。小林等人（1980）证明了“抽搐者”小鼠是人类 GLD 的酶学真实模型，绵羊和狗的疾病也是如此。 Igisu 和 Suzuki（1984）研究了“抽搐者”；老鼠。

市冈等人（1987）研究了抽搐小鼠骨髓移植的效果。霍格布鲁格等人（1988）表明，将酶促正常的同源骨髓移植到 twitcher 小鼠中会导致中枢神经系统中的半乳糖神经酰胺酶水平增加。克拉伯病的组织学标志——球状细胞逐渐消失，并且出现了能够代谢储存产物的泡沫状巨噬细胞。通过免疫组织化学标记，表明中枢神经系统中的这些巨噬细胞是供体来源的。在中枢神经系统中观察到广泛的髓鞘再生。在进一步的研究中，Hoogerbrugge 等人（1988）发现 twitcher 小鼠的骨髓移植导致中枢神经系统中的半乳糖神经酰胺酶活性增加至正常供体水平的 15%，从而预防后腿瘫痪，并将存活时间从 30-40 天延长至更多在某些情况下超过 100 天。

除了“抽搐者”之外，小鼠、西高地白梗和凯恩梗患有自然发生的克拉伯病（Victoria et al., 1996）。温格等人（1999）使用含有人 GALC cDNA 的逆转录病毒载体，成功转导了来自具有 GLD 的西高地白梗和正常犬骨髓的培养皮肤成纤维细胞。

远山等人（2000）将 twitcher 小鼠与酸性 β-半乳糖苷酶敲除小鼠（GM1-gangliosidosis; 230500）杂交，发现酸性 β-半乳糖苷酶基因剂量对 twitcher 表型产生意想不到的矛盾影响。完全缺乏酸性β-半乳糖苷酶（galc-/-、bgal-/-）的 Twitcher 小鼠在所有基因型的 twitcher 小鼠中具有最温和的表型，寿命最长，中枢神经系统病理几乎得到挽救。相比之下，具有单一功能性酸性β-半乳糖苷酶基因（galc-/-、bgal+/-）的twitcher小鼠患有最严重的疾病，寿命最短，脑内精神氨酸水平甚至高于twitcher小鼠。正如预期的那样，双基因敲除小鼠的所有组织中都显示出大量的乳糖神经酰胺积累，但大脑中的半乳糖神经酰胺含量仅为正常水平的一半。作者假设酸性 β-半乳糖苷酶基因可能作为半乳糖神经酰胺酶缺陷表型表达的修饰基因。