掌跖癌，多次自愈； MSPC

角膜上皮内角化不良和外胚层发育不良，前；CIDED，前

有证据表明多发性自愈性掌跖癌（MSPC）是由染色体 17p13 上的 NLRP1 基因（606636）杂合突变引起的。

▼ 说明

多发性自愈性掌跖癌（MSPC）的特征是掌跖皮肤以及结膜和角膜上皮中复发性角化棘皮瘤。此外，患者对恶性鳞状细胞癌的易感性很高（Zhong等人，2016年总结）。

▼ 临床特征

索勒等人（2013）描述了一对白人法国母子患有角膜上皮内角化不良和掌跖角化过度症。 27 岁时，母亲出现单侧角膜病变，伴有新生血管和完全角膜混浊。此外，她还患有掌跖角化过度、多汗症、上颌脱钙伴肺泡溶解和牙齿脱落。她的儿子在 2 岁时出现角膜角化不良，其特征是双侧下角角膜缘浸润、角膜缘增厚、新生血管形成和角蛋白沉积。尽管进行了局部皮质类固醇治疗，他还是出现了双侧向心性浸润演变，导致双侧视力障碍，需要多次手术干预。他还患有瘙痒性角化过度疤痕、掌跖角化过度、慢性鼻炎和声音沙哑。指甲营养不良，甲床明显增厚，畸形，人中长，颈短，胸部凸出，手指关节活动过度。儿子切除的角膜的组织病理学结果显示棘层肥厚、角化不全和角化不良角化，涉及除基底层之外的大部分角膜上皮，缺乏鲍曼层并存在基质炎症浸润。声带活检显示出类似的特征，包括上皮增生伴角化不良和角化不全。他的外祖父母没有受到影响，他有一个兄弟也没有受到影响。索勒等人（2013）指出组织病理学结果与遗传性良性上皮内角化不良（HBID; 127600）报道的结果一致。

马麦等人（2015）报道了一个突尼斯 5 代大家族分离常染色体显性掌跖角化棘皮瘤。皮肤病变的发展始于足底皮肤上多个溃疡性/结节性肿瘤的逐渐出现。研究的 15 名受影响家庭成员的平均发病年龄为 8.8 ，年龄范围为 1 岁至 25 岁。掌跖肿瘤直径5～15毫米，数量8～12个，生长时间为3个月，6个月后自然消退，留下与角化棘皮瘤一致的萎缩性疤痕。原发性足底病变的组织学检查显示，大量表皮角化过度，覆盖内生性鳞状增生性肿瘤，具有明显的角蛋白囊肿形成和隐窝脓肿，基部有致密的间质炎症浸润。马麦等人（2015）指出，通常在掌跖表皮中突出的颗粒层几乎不存在。他们还表示，组织学结果提示疣状癌，一种低级别鳞状细胞癌（SCC）。除了掌跖肿瘤外，80%的研究家庭成员还出现了结膜病变，这种病变出现在生命的第二个十年。所有肿瘤均通过手术切除，组织学检查显示鳞状上皮小叶具有角化不良中心，提示结膜角化棘皮瘤。尽管使用类视黄醇来阻止掌跖肿瘤的进展，但在 15 名有病历的患者中，有 5 名（33%）发展为恶性肿瘤，包括肺部肿瘤、头颈部肿瘤、鼻子鳞状细胞癌以及伴有骨转移的鳞状细胞癌。作者将这种疾病命名为“多发性自愈性掌跖癌（MSPC）”。

钟等人（2016）重新研究了 Soler 等人报告的家庭（2013）和 Mamai 等人（2015）并得出结论，两个家庭都患有 MSPC。钟等人（2016）指出，除了特征性的掌跖角化棘皮瘤外，一部分 MSPC 患者还表现出指甲不规则且增厚以及毛周角化过度。

钟等人（2016）报道了一个近亲家庭，其中一对姐妹和兄弟具有 MSPC 的临床特征，以及手臂、腿和下躯干上多个离散和半融合的苔藓样丘疹。父母双方也表现出明显但不太严重的皮肤表型，包括足底角化症、毛囊角化过度和黄斑淀粉样变性。作者诊断这些患者患有家族性慢性苔藓样角化病（Nekam 病，FKLC）。

▼ 遗传

Soler 等人报告的 MSPC 在家庭中的遗传模式（2013）和 Mamai 等人（2015）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Mamai 等人使用突尼斯 5 代大家族中 11 名受影响成员和 5 名未受影响成员的 DNA 分离出常染色体显性掌跖角化棘皮瘤（2015）进行了 SNP 基因分型和血统同一性作图。染色体 17p13.3-p12 上位于 SNP rs8065368 和 rs2322788 之间的单个 11.4-Mb 区域为所有受影响的个体所共有，而没有一个未受影响的家庭成员。参数和非参数连锁分析产生的最大对数值分别为 1.69 和 4.21。

▼ 分子遗传学

一位来自法国高加索家庭的受影响母子最初被诊断为角膜上皮内角化不良和外胚层发育不良，但后来被钟等人诊断为 MSPC（2016），索勒等人（2013）排除了染色体 4q35 的重复。过滤后的外显子组测序和桑格测序鉴定出 NLRP1 基因（M77T; 606636.0002）中的杂合错义突变，该突变在母亲中从头出现，在家族中随疾病分离，但在 672 名对照者或 61 名外显子组测序受试者中未发现& #39；脱氧核糖核酸。

在突尼斯的一个大型 5 代家族中，孤立出常染色体显性 MSPC，最初由 Mamai 等人研究（2015），钟等人（2016）进行了全外显子组测序，并鉴定了 NLRP1 基因（A54T; 606636.0003）外显子 1 中的杂合错义突变，该突变在 16 个家庭成员中与疾病分离。通过对与 MSPC 的另一个 4 代亲属中的 NLRP1 外显子 1 进行 Sanger 测序，Zhong 等人（2016）鉴定了与该家族中的疾病分离的不同错义突变（A66V; 606636.0004）的杂合性。两个家族的 TGFBR1 基因突变均为阴性（190181）。作者指出，据报道，突尼斯家庭的一名成员尽管是 A54T 突变的携带者，但没有任何症状，这表明可能存在修饰等位基因。功能分析表明，所有 3 个 MSPC 相关突变都是功能获得性变异，会导致炎症小体激活增加。

在一个近亲家庭的 2 名同胞中，具有 MSPC 的特征以及多个离散和半融合的苔藓样丘疹，Zhong 等人（2016）鉴定了 NLRP1 基因框内缺失的纯合性（606636.0005）。