婴儿肥厚性幽门狭窄1

婴儿幽门狭窄是生命的第一年，需要手术干预的最常见疾病。它通常出现在婴儿出生后2至6周。在临床上，该疾病的特征在于射弹性呕吐，可见的胃蠕动和明显的幽门肿瘤（Everett等，2008）。死亡率很高，直到Ramstedt（1912）开发出了通过幽门切开术成功治疗的方法。

婴儿肥厚性幽门狭窄的遗传异质性

多个易感基因位点有牵连IHPS包括IHPS1染色体12q的，IHPS2（610260）在染色体16p13-P12，IHPS3（612017）在染色体11q14-q22的，IHPS4（300711）在染色体Xq23，和IHPS5（612525上16q24染色体） 。

细胞遗传学位置：12q
基因组座标（GRCh38）：12：35,500,000-133,275,309

▼ 遗传
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在卡特和鲍威尔（Carter and Powell，1954）和卡特（Carter，1961）的经典研究中，对IHPS的遗传易感性得到了很好的确立，他们将这种疾病定义为多因素性别修饰的遗传阈值模型的范例，在4中，受影响的男性超过女性。 ：1的比例。

Carter（1961）估计，患病后出生的男性复发风险为10％，女性为1.5％至2％。

Finsen（1979）描述了一个多代家庭，与婴儿肥厚性幽门狭窄的常染色体显性遗传一致。Fried等（1981）报道了一个不寻常的家族，似乎代表了4代人的常染色体显性遗传。

隔离分析产生的结果最好用多因素性别修饰的遗传阈值模型来解释（Carter and Evans，1969；Lalouel等，1977），但这些发现也与具有多因素背景的低渗透率的单个主要优势基因兼容。 。因为据报道幽门狭窄发生在9q11-q33重复的7例中的4例中（Yamamoto等，1988），Chung等（1988）（1993）对这个候选区域进行了连锁研究，寻找一个易患幽门狭窄的基因。20个家庭的联系研究结果为阴性。

Mitchell and Risch（1993）重新分析了一些已发表的家族研究，得出的结论是复发模式与广义单一主要基因座遗传不一致。但是，它被认为与多因素阈值继承或多个相互作用基因座的作用兼容。在多个相互作用的基因座模型下，一级基因座亲属的风险增加不会超过5倍。与之前的几篇报道相比，该分析不支持母体因素的存在，而母体因素会导致患病女性后代患上肥大性幽门狭窄的风险。

Krogh等（2010年）对1977年至2008年在丹麦出生的1,999,738名儿童进行了一项基于人群的幽门狭窄的研究，并随访了其生命的第一年。幽门狭窄手术发生在3,362名儿童中，其中2,741（81.5％）名是男孩，男女之比为4.4：1。每千人年的发病率是单胎1.8和双胞胎3.1。幽门狭窄的比率为：单卵双胞胎为182，双卵双胞胎为29.4，同胞为18.5，半同胞为4.99，堂兄为3.06，堂兄为1.60。幽门狭窄儿童的母亲和父亲亲属比率比率没有差异，并且根据同龄人性别或亲属性别也没有差异。总体，研究结果表明，丹麦儿童的幽门狭窄显示出强烈的家族聚集性，遗传力约为87％。但是，这种情况并不遵循经典的孟德尔遗传。

▼ 人口遗传学
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在英国，婴儿幽门狭窄的发生率估计为每1000例活产1-5例（Davison，1946；Dodge，1975）。

人群之间的发病率差异显着，美国婴儿的累积发病率是：白人每千名活产婴儿中有1.9个，西班牙裔为1.8个，黑人为0.7个，亚洲人为0.6个（Schechter等，1997）。

▼ 发病机理
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Vanderwinden等（1992年）得出结论，幽门组织中缺乏神经元NOS1是造成IHPS的幽门痉挛的原因。在活检标本中，神经支配幽门环形肌的神经元中不存在NADPH-心肌黄递酶（NDP）染色，并且神经纤维本身显得严重异常和曲折（NDP是在神经元NOS的作用下，在NADPH而不是NADH的存在下减少四唑类染料的一种组织化学酶活性。）Huang等人的论证提供了对范德温登假说的支持（1993年）在通过同源重组实现了靶向破坏神经元NOS基因的小鼠中，胃部明显肿大，幽门括约肌和环状肌层肥大是最明显的特征。

▼ 分子遗传学
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Chung等通过分析27个家庭的2个基因内多态性NOS1a和NOS1b，调查了婴儿幽门狭窄中12q染色体上NOS1基因（163731）的病因学作用（1996）。他们发现幽门狭窄与NOS1a之间存在明显的总体遗传不平衡（P = 0.006）。对每个等位基因的考虑孤立地揭示了等位基因7（210 bp）优先遗传至受影响后代的显着趋势（P = 0.006）。Chung等（1996）提出，NOS1是幽门狭窄的易感基因。Soderhall和Nordenskjold（1998）报告了得出矛盾结论的发现。，他们在3个有多个受影响成员的瑞典家庭中发现婴儿肥厚性幽门狭窄与NOS1之间没有联系。对于这些研究，他们在NOS1基因的第一个内含子中使用了AAT基序重复。

Saur等（2004年）研究了16名德国IHPS婴儿和9名德国对照的幽门组织中NOS1基因表达改变的分子机制。在IHPS患者中，通过定量RT-PCR发现总NOS1 mRNA的表达显着降低；下降主要影响外显子1c，与对照组相比下降了88％。外显子1f的表达明显增加，表明该NOS1 mRNA变异的补偿性上调。研究16位IHPS患者和81位对照的DNA样品中NOS1外显子1c启动子的突变和SNP，Saur等（2004）发现外显子1c启动子-84G-A SNP（163731.0001）的A等位基因的携带者增加了发生IHPS的风险（比值比为8.0）。相反，Lagerstedt-Robinson等（2009年）在82例瑞典患者和80例对照中发现rs41279104与婴儿肥厚性幽门狭窄之间没有关联。对照组中A等位基因的频率为29％。