内皮细胞表面表达的趋化性和凋亡调节因子; ECSCR

内皮细胞特异性分子 2； ECSM2
通过调节 IAP 表达调节细胞凋亡；ARIA

HGNC 批准的基因符号：ECSCR

细胞遗传学位置：5q31.2 基因组坐标（GRCh38）：5:139,448,560-139,462,743（来自 NCBI）

▼ 说明

ECSCR 是一种内皮细胞表面蛋白，在内皮细胞迁移和信号转导中发挥作用（Verma et al., 2010）。

▼ 克隆与表达

Armstrong 等人使用生物信息学分析来鉴定内皮特异性转录本，然后对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）总 RNA 进行 3-prime 和 5-prime RACE（2008）克隆了 ECSCR，他们将其称为 ECSM2。推导的 205 个氨基酸蛋白具有 N 端信号序列、中央跨膜结构域、多个可能的 O-糖基化位点和单个 N-糖基化位点。 ECSM2 的 C 端一半，包括跨膜和细胞内结构域，在哺乳动物和斑马鱼之间高度保守。人类乳腺 RNA 的 Northern 印迹分析检测到大约 1 kb 的转录物。定量 PCR 在 4 种内皮细胞类型中检测到 ECSM2 表达，但在源自非内皮组织和细胞的细胞系中未检测到 ECSM2 表达。成人和胎儿组织的原位杂交证实了 ECSM2 的内皮表达。荧光标记的 ECSM2 定位于内皮细胞表面，特别是突起，例如丝状伪足。 Western blot 分析检测到内源 ECSM2 为 3 个条带，大小范围为 40 至 60 kD。

Kitamura 等人使用 RT-PCR（2014）发现 Ecscr（他们称之为 Aria）在小鼠肺中表达量最高，其次是心脏、脾脏和肾脏。 Aria 还在分离的大鼠新生心肌细胞中表达，其表达水平与内皮细胞相当。

▼ 基因功能

Armstrong 等人通过对人胎盘 cDNA 文库进行酵母 2 杂交分析（2008）发现 ECSM2 与细丝蛋白 A（FLNA; 300017）相互作用，细丝蛋白 A 是一种将肌节蛋白丝连接到细胞膜的肌节蛋白结合蛋白。通过小干扰 RNA（siRNA）敲低 HUVEC 中的 ECSM2 会导致对胎牛血清和生长因子的趋化性缺陷，并损害 HUVEC 在 3 维测定中形成管的能力。在划伤实验中，ECSM2 的敲除不会损害 HUVEC 的迁移。

Verma 等人使用转染的 HUVEC 和人肺动脉内皮细胞（HPAEC）（2010）发现 ECSCR 与 KDR（191306）共定位于富含肌节蛋白的膜突起处。通过 siRNA 敲低 HUVEC 和 HPAEC 中的 ECSCR，可减少 VEGF（VEGFA; 192240）或血清诱导的运动以及 VEGF 刺激的 KDR 酪氨酸磷酸化。

基拉里等人（2013）发现 ECSCR 与来自共转染 HEK293 细胞的 KDR 发生免疫沉淀。内源性 ECSCR 和 KDR 从 HUVEC 共沉淀。结构域分析表明，ECSCR 和 KDR 跨膜结构域附近或内部的序列有助于相互作用。 VEGF 刺激增强了相互作用，导致 ECSCR-KDR 内化成囊泡结构和 KDR 降解。 ECSCR 的沉默破坏了 VEGF 诱导的 KDR 激活和降解以及下游 VEGF 信号传导。

北村等人（2014）发现 H9c2 胚胎大鼠心肌成肌细胞中 Aria 的过度表达增强了 Pten 的膜关联（601728）。与 Pten 活性增加一致，Aria 过表达 H9c2 细胞表现出膜磷脂酰肌醇 1,4,5-三磷酸含量降低和 Akt 磷酸化降低（参见 164730）以及下游 Akt 靶标 Mtor（601231）和 Bad（603167），从而导致细胞凋亡。 PI3 激酶（PI3K；参见 171834）的抑制逆转了 Aria 过度表达的促凋亡作用。

▼ 基因结构

阿姆斯特朗等人（2008）确定 ECSCR 基因跨度为 10.3 kb。

▼ 测绘

Armstrong 等人通过 FISH 和基因组序列分析（2008）将 ECSCR 基因定位到染色体 5q31。

▼ 动物模型

Verma 等人使用定量 PCR 和原位杂交（2010）发现斑马鱼ecscr在成血管细胞迁移和血管生成过程中在成血管细胞和中轴血管中表达。吗啡啉介导的 ecscr 敲低导致后侧板中胚层中成血管细胞迁移缺陷，这一过程依赖于 Vegf。

抗癌药物阿霉素（DOX）具有心脏毒性作用，这是由激活细胞凋亡信号的氧化应激引起的。北村等人（2014）发现 DOX 治疗野生型小鼠心脏导致心室壁变薄和心脏功能障碍，并降低 Akt、Bad 和 Mtor 磷酸化。相比之下，Aria -/- 心脏免受 DOX 诱导的心脏毒性，并显示出正常水平的 Akt、Bad 和 Mtor 磷酸化。显性失活 PI3K 的表达消除了 Aria 缺失的心脏保护作用。北村等人（2014）发现野生型和 Aria -/- 心脏之间的血管密度没有差异。他们得出结论，Aria 缺失可通过增强 PI3K 和 Akt 信号传导来保护心脏免受 DOX 诱导的心肌病。