锌指蛋白 451； ZNF451

类固醇受体的共激活剂；COASTER

HGNC 批准的基因符号：ZNF451

细胞遗传学位置：6p12.1 基因组坐标（GRCh38）：6:57,090,188-57,170,305（来自 NCBI）

▼ 说明

ZNF451 可以作为转录共激活因子或辅阻遏因子发挥作用，具体取决于与其相互作用的因子（Feng et al., 2014）。

▼ 克隆与表达

Karvonen 等人通过在数据库中搜索预测与 SUMO（参见 SUMO1，601912）结合酶 UBC9（UBE2I；601661）和 PML（102578）核体成分相互作用的蛋白质，（2008）鉴定出 ZNF451。推导的 1,061 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 121 kD。它具有一个带有潜在 SUMO 相互作用基序的酸性 N 末端，随后是一个卷曲螺旋区域、11 个 Kruppel 样 C2H2 型锌指和一个 C 端泛素（191339）相互作用基序。它还在氨基酸 704 处具有共有的苏酰化位点。Karvonen 等人（2008）鉴定了 ZNF451 的 2 个剪接变体，其中 1 个编码先前报道为 COASTER（GenBank AY055204）的蛋白质，该蛋白质缺乏全长 ZNF451 的残基 870 至 917。 RT-PCR 分析在所有检查的人类细胞系中检测到 2 个 ZNF451 剪接变体。基因表达资源表明ZNF451在正常人体组织中普遍表达。 HeLa 和 LNCaP 细胞的蛋白质印迹分析检测到全长 ZNF451，表观分子质量约为 120 kD。荧光标记的 ZNF451 与转染 HeLa 细胞核斑点中的 PML 共定位。数据库分析揭示了狗、大鼠、小鼠、鸡和青蛙中 ZNF451 的直系同源物，其中锌指的保守性最高。

▼ 基因功能

Karvonen 等人使用酵母 2-杂交检测（2008）发现 ZNF451 的 N 末端区域与 SUMO1 和 SUMO2 相互作用并被 SUMO1 和 SUMO2（603042）苏酰化。 ZNF451 的 C 端结构域与泛素相互作用（UBB;191339）。 Sumoylation 导致 ZNF451 在核域内重新分布。 SENP1（612157）和 SENP2（608261）对 ZNF451 的去苏酰化导致 ZNF451 从核结构域重新分布到斑点和核质。 ZNF451 与 PIAS1（603566）的相互作用导致 ZNF451 核结构域解体，并将 ZNF451 募集至雄激素受体（AR；313700）阳性斑点。 ZNF451 与 AR 的相互作用较弱，ZNF451 的 SUMO 化增强了这种相互作用。通过小干扰RNA沉默LNCaP前列腺癌细胞中的ZNF451对AR蛋白含量没有影响，但它降低了几个AR靶基因的表达。卡沃宁等人（2008）还表明 ZNF451 锌指 6 至 9 介导同源寡聚化。

冯等人（2014）发现人 ZNF451 在 TGF-β（TGFB1; 190180）信号传导中充当转录辅阻遏物，并且 ZNF451 的 SUMO 修饰对此活性没有影响。人 HaCaT 和 A549 细胞系中 ZNF451 的缺失会增加 TGF-β 诱导的转录和生长抑制。 ZNF451 阻断 p300（EP300; 602700）和 SMAD3（603109）/SMAD4（600993）之间 TGF-β 依赖性复合物的形成，损害局部染色质乙酰化并抑制 TGF-β 依赖性基因转录。 ZNF451 锌指 1 至 5 与 SMAD4 的 p300 结合 MH2 结构域结合，从而与 p300 竞争 SMAD4 结合。 ZNF451 C 端结构域（包括泛素结合基序）也与 p300 的 SMAD4 对接 C 端结构域结合，进一步干扰 SMAD4-p300 相互作用。

谢伦伯格等人（2017）发现 SUMO 连接酶 ZNF451 是一种多功能 DNA 修复因子，可控制细胞对基因毒性 DNA-蛋白质交联的反应，通过产生瞬时 DNA 双链断裂，在 TOP2（126430）的 DNA 拓扑调节中发挥作用。 ZNF451 与 TOP2 裂解复合物（TOP2cc）结合，这是一种蛋白质-DNA 交联，是 TOP2 反应中的关键中间体，可促进停滞的 TOP2cc 上不依赖于蛋白酶体的酪氨酰-DNA 磷酸二酯酶-2（TDP2; 605764）水解酶活性。 ZNF451 SUMO 连接酶活性进一步促进 TDP2 与 SUMOylated TOP2 相互作用，通过“split-SIM”调节 TDP2 的有效募集。 SUMO2 参与平台。谢伦伯格等人（2017）得出的结论是，这些发现揭示了 ZNF451-TDP2 催化和 SUMO2 调节的直接解析 TOP2cc 的途径。作者建议将 ZNF451 重命名为 ZATT，代表“与 TDP2 和 TOP2 相关的锌指蛋白”。

▼ 基因结构

卡沃宁等人（2008）确定ZNF451基因有14个编码外显子。

▼ 测绘

卡沃宁等人（2008）报道 ZNF451 基因定位于染色体 6p12.1。