FANCONI 贫血，补充组 N; FANCN

互补组 N 范可尼贫血（FANCN）是由染色体 16p12 上 PALB2 基因（610355）的复合杂合突变引起。

▼ 说明

范可尼贫血（FA）是一种临床和遗传异质性疾病，会导致基因组不稳定。典型的临床特征包括主要器官系统发育异常、早发性骨髓衰竭和高度易患癌症。 FA 的细胞特征是对 DNA 交联剂过敏和高频率的染色体畸变，表明 DNA 修复缺陷（Deakyne 和 Mazin 总结，2011）。

有关范可尼贫血遗传异质性的其他一般信息和讨论，请参阅 227650。

▼ 临床特征

夏等人（2007）描述了一位患有严重且未分类的范可尼贫血的女性患者。她在怀孕 40 周后平安出生，出生时体重较低。先天性畸形包括小头畸形、距距过远、短颈、心脏缺陷、右手无骨长拇指、左手拇指发育不良、肛门闭锁、异位右肾、咖啡斑和内眦赘皮。该患者在 2 岁时患上再生障碍性贫血，并在 2 岁零 4 个月时因左眼后腔卡波西样血管内皮瘤侵入大脑而死亡。细胞遗传学研究表明，大约 50% 的细胞存在自发染色单体断裂。添加二环氧丁烷或丝裂霉素 C（MMC）可增加破损率。患者家庭的几名成员患有肿瘤。

里德等人（2007）鉴定了患有 Fanconi 贫血和儿童胚胎肿瘤的个体，其表型与 FANCD1（605724）相似，可归因于 BRCA2（600185）的双等位基因突变，但他们缺乏此类突变。补充 N 型范可尼贫血（FANCN）患者的表型在许多方面都具有范可尼贫血的典型特征，包括生长迟缓和多种先天畸形。其中一名来自英国家庭的患者表现出生长迟缓、小头畸形和拇指发育不全，并在2.3岁时患上了髓母细胞瘤。另一个来自北美家庭，患有生长迟缓、小头畸形、室间隔缺损、房间隔缺损、拇指和桡骨异常以及皮肤色素沉着过度。 0.7岁时患上神经母细胞瘤，2岁时患上急性髓细胞白血病。 Reid 等人报告的所有 7 名 FANCN 患者（2007）在儿童早期患上癌症，包括 3 例肾母细胞瘤、5 例髓母细胞瘤、2 例 AML 和 1 例神经母细胞瘤。一个人在生命的第一年内患上 3 种恶性肿瘤，另外 3 人患有 2 种癌症。细胞表型与 BRCA2 缺陷相似，比其他范可尼贫血亚型更严重，自发性染色体断裂率升高，淋巴细胞存活率显着降低，接触 MMC 时染色体断裂增加。电离辐射后成纤维细胞中也没有形成核 RAD51（179617）病灶。同样，这与具有双等位基因 BRCA2 突变的细胞相似，但与其他范可尼贫血亚型不同。

▼ 分子遗传学

夏等人（2007）和里德等人（2007）鉴定了 FANCN 患者 PALB2 基因（610355）的致病性突变。 Xia 等人描述的患者（2007）显示 FANCD2（227646）的单泛素化正常，并且未检测到 BRCA2 或 FANCJ（609054）的致病性改变。全长 PALB2 蛋白的缺乏和 BRCA2 数量的减少表明编码 PALB2 的基因中存在序列改变，因为 PALB2 与 BRCA2 相互作用，并且对于确定 BRCA2 在细胞核中的定位和稳定性很重要。在表型逆转（MMC 耐药）的患者淋巴母细胞亚系中，发现了正常量的 BRCA2，而没有再次出现 PALB2。夏等人（2007）检测到母体等位基因上的提前终止突变（610355.0001）和父系等位基因上的基因内缺失（610355.0002）。 cDNA 测序和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）分析发现了回复突变细胞中的第二个序列改变，该改变恢复了部分 PALB2 开放解读码组，这可以解释 PALB2 活性的恢复。

在 4 名受影响的个体中，Reid 等人（2007）发现 PALB2 基因中的双等位基因突变导致蛋白质过早截短。父母DNA分析表明，所有突变均遗传自不同父母，符合常染色体隐性遗传。没有来自 3 名受影响个体的样本，但他们的父母都携带截短的 PALB2 突变。

夏等人（2007）表明，与 BRCA2 双等位基因突变相关的范可尼贫血（FANCD1）类似，PALB2 突变引起的范可尼贫血可能代表该疾病在临床表型严重程度、贫血发作时间方面的极端变异。和对癌症的易感性。由于 PALB2 对于 BRCA2 在 DNA 修复和肿瘤抑制中的功能至关重要，因此原则上它也可能是一种肿瘤抑制蛋白。夏等人（2007）指出，患者家族的几位家庭成员确实患有肿瘤，其中一些肿瘤属于 BRCA2 肿瘤谱：食道癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌。

Reid 等人报道了与双等位基因 PALB2 突变相关的癌症谱和早期死亡率（2007）与双等位基因 BRCA2 突变相关的非常相似。 Reid 等人研究的家庭成年成员中存在癌症（2007）建议对成人发病的癌症，特别是家族性乳腺癌个体进行 PALB2 突变分析，以阐明单等位基因 PALB2 突变在癌症易感性中的作用。