遗传性口形红细胞过度增多症

过度的遗传性气孔细胞增多症是一种严重程度不一的可变补偿的大细胞溶血性贫血，其特征是循环血红细胞在外周血涂片上明显出现裂隙状透血（气孔）。OHST红细胞显示阳离子泄漏，导致细胞Na +含量升高，K +含量降低，在哇巴因敏感的Na（+）-K（+）ATPase活性可能补偿性增加的情况下，耐哇巴因的阳离子泄漏通量增加。红细胞年龄依赖性的Stomatin / EBP7.2丢失（EBP72; 133090）来自红细胞膜。在临床上，患有OHST的患者表现出过度水化的红细胞和温度依赖性红细胞阳离子泄漏。泄漏的温度依赖性是“单调的”，并且具有陡峭的斜率，反映了37摄氏度时的巨大泄漏（Bruce，2009年和Stewart等人，2011 年的总结）。

有关遗传性气孔细胞增生病的临床和遗传异质性的讨论，请参见194380。

有证据表明，过度水合的遗传性气孔增多症（OHST）是由6p12号染色体上的RHAG基因（180297）中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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洛克等（1961）描述了与溶血性贫血有关的“新的”遗传性红细胞异常。他们称其为造口作用是因为红细胞中的染色带较浅。红细胞显示生存期缩短，渗透脆性增加。在染色制品中，口腔细胞是不凹的，具有狭缝状而不是中央苍白的圆形区域。显然，有多种以上的疾病表现为气孔细胞增多和溶血性贫血。在洛克等人报道的家庭中（1961），Mabin和Chowdhury（1990）和Barton等（2003年）描述了细小病毒感染导致成年人死亡的溶血再生障碍性危机。巴顿等（2003年）讨论了与耶和华见证人成员出于宗教原因反对输血有关的管理问题。

Meadow（1967）研究了一个5岁的女孩，该女孩在3.75岁时出现反复的黄疸发作，每次出现咳嗽，发烧和全身不适。检查发现一个苍白，略带黄疸的女孩有明显的脾肿大和中度肝肿大。她患有30％的网状细胞贫血，血膜中也有球细胞。她接受了脾切除术，组织学与先天性溶血性贫血相符。术后她继续贫血，伴有网织红细胞增多症和红细胞外观异常，并且偶尔还会出现黄疸。5岁时的血膜显示有胞吞作用，某些膜中有多达30％至40％的口腔细胞。草地（1967）指出这是气孔先天性溶血性贫血的第四例。但是，注意到该患者以及Lock等人描述的2例患者最初都缺少气管细胞的存在（1961），梅多（1967）提出这种情况可能不会像其文献所提示的那样罕见。

在患有溶血性贫血的儿童中，Zarkowsky等人（1968年）在红细胞中发现高钠（每升100 mEq）和低钾（每升40 mEq）。脾切除术是有益的。父母均为匈牙利裔。他们和一名女性同胞血液检查正常。

在3个连续的3代中的3个男性中，Oski等人（1969）发现溶血性贫血，气孔红细胞和红细胞脆性增加。老细胞比年轻细胞密度低，钠/钾含量高。

Mentzer等（1975年）研究了一个来自葡萄牙血统和严重溶血性贫血的6岁男孩的红细胞，这些男孩表现为黄疸，高胆红素血症，慢性贫血和肝脾肿大，并在4.5岁时接受了脾切除术。血液涂片检查显示，脾切除术前有10％至15％的口腔细胞，而脾切除术后则增加至75％。新鲜和培养的红细胞的渗透脆性都大大增加了。变形能力降低，铁动力学研究表明这些刚性细胞被脾脏隔离。患者的高钠/低钾红细胞对钠和钾均具有明显的通透性，而活性阳离子的转运则是正常水平的10倍以上，并因糖酵解的幅度增加而得以维持。缺乏葡萄糖后，细胞迅速肿胀并溶解。Mentzer等（1975）指出，在酸性，低血糖的脾脏区域长时间滞留会重现体内这些不利事件。脾切除术后红细胞存活率提高，尽管有证据表明溶血持续。该男孩的父母和4名同胞在临床和血液学上均正常，红细胞Na +和K +浓度正常。

Mentzer等（1976）发现遗传性气孔细胞增多症的阳离子通透性的极端缺陷可以在体外通过双功能的亚氨基酯，己二酸二甲酯来纠正。恢复正常渗透率后，膜的刚性，形态，细胞阳离子和水含量也得到了校正。绵羊表现出红细胞钾和钠浓度的多态性。所谓的LK绵羊钾含量低，钠含量高，而HK绵羊则相反。低钾占高钾的主导。在人类中还没有发现完全可比的情况（参见Lush的评论，1966年）。

兰德等（1982年）发现2例高钠/低钾红细胞患者中缺少7带蛋白膜蛋白（stomatin；133090），其中1名是Mentzer等人最初研究的葡萄牙男孩（1975）。他们专注于正常红细胞膜的28 kD成分。

Eber等（1989年）研究了4名遗传性气孔细胞增多症患者的红细胞膜组成，包括先前由Schroter等人报道的22岁母亲（1981年）和她受影响的2岁女儿，一个最初由Zarkowsky等人描述的24岁的匈牙利男人（1968），以及之前由Bienzle等人报道的23岁的德国男子（1975年）。所有4名患者均表现出先天性溶血性贫血和脾肿大，在3名受影响的成年人中，脾切除后有所改善。血液学检查显示气孔细胞增多，血红蛋白低，网织红细胞计数升高，平均红细胞体积（MCV），平均红细胞血红蛋白（MCH），平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）和高钠/低钾红细胞。所有4例患者的凝胶电泳均显示完全缺乏相同的28 kD整合蛋白7.2，Lande等人发现2例患者缺乏该蛋白（1982）；Eber等（1989）提出，缺乏胃抑素可能是遗传性造血细胞增多症的统一特征。

Argent等（2004年）描述了一个男孩，由突尼斯的近亲血统的父母所生，表现出严重的多系统疾病，包括新生儿发作的促红细胞生成铁粒幼细胞贫血，神经系统发育迟缓和抽搐，失盐性肾病，慢性水样腹泻，乳酸性酸中毒与线粒体功能障碍，脆性头发，高球蛋白血症，脂肪肝伴间歇性转氨血症和终末肺纤维化。这个男孩共有五个同胞。2例死胎，2例均患有胎儿积液，但只活了很短时间。一位姐姐还健在。Argent等人描述的患者严重的红细胞缺陷（2004年）促使他们对红细胞膜进行SDS凝胶分析，结果表明32 kD的“条带7”内存在缺陷。对编码stomatin的基因的分析揭示了一系列复杂的异常剪接形式，围绕第3外显子，大部分缺失了第2外显子的一些或全部，第3外显子和第4外显子的一些或全部（2004年）找不到基因组病变来解释异常的剪接形式，和父母的DNA分析显示没有异常。该患者的红细胞异常包括明显的单核细胞增多症，一些口腔细胞，多色性，异细胞增多症，一些精神分裂症，靶细胞和嗜碱性肉芽的红细胞。他从出生开始就依赖输血。他的醛固酮和肾素持续高（179820）和铁蛋白高（见134790）），年龄为2.5岁。Argent等（2004年）指出，该患者的多系统病理学与先前描述的任何综合征均不符。尽管该疾病在临床上不同于OHST，但其抑菌素缺陷与OHST中观察到的相似（Eber等，1989）。

Morle等（1989）报道了一个法国溶血性贫血男孩，表现出苍白，间歇性黄疸，呼吸道感染和腹痛。血液学检查显示，气孔细胞占15％至20％，红细胞体积明显增加，网织红细胞计数增加。他在6岁时接受了脾切除术，部分切除了贫血，但是巨细胞增多和网织红细胞计数持续增加。渗透阻力和密度降低，但等渗性不变。与对照相比，红细胞Na +高而K +低，并且膜带7减少了72％。Morle等（1989）排除了冷冻性细胞增多症的诊断（185020），因为在冷藏后，渗透血细胞计数梯度曲线没有明显变化。该先证者的已故父亲显然也受到了影响：他在14岁时接受了脾切除术，并患有持续性贫血和巨噬细胞。他死于基底动脉栓塞。先证者的母亲和兄弟没有症状，血液学分析未发现异常。

神崎与八ata（1992）研究了44例具有正常红细胞膜脂质的遗传性气孔细胞增多症患者的临床异质性和红细胞膜蛋白7带在膜转运中的作用。根据钠流入的程度，将这些患者任意分为3个表型：遗传性I型气孔细胞增多症，Na流入明显增加；和 II型，Na流入量适度增加；和III型，正常钠流入。3组的贫血和黄疸程度几乎相同。大约三分之一的病例（14/44）没有明显的溶血现象，即使有明显的胞吞作用。I型细胞水合异常（MCV = 119.6），II型和III型细胞水合正常（MCV = 98.2和94.1）。研究表明，第7频段可能并没有以必要的方式参与气孔变化的形成。

Huppi等（1991）观察到在妊娠31周时出生的婴儿女性的明显的胞吞作用，表现出严重的溶血性贫血和高胆红素血症，为此进行了交换输血。母亲还患有先天性造口。

在回顾遗传性气孔增多症和生长抑素时，斯图尔特等人（1993）定义了两种遗传性球形细胞增多症的常见形式：“过度水合”和“脱水”。尽管作为通道调节剂的膜蛋白stomatin缺乏“水合”形式，Northern印迹显示存在正常大小的mRNA，而患者RNA的RT-PCR测序仅显示出保守的第三碱基位置变化（Stewart和Argent，1992），大概反映了多态性。Carella等（1998）提到遗传性干细胞增多症（194380）为脱水遗传性气孔增多症（DHS）；他们将此处讨论的疾病称为过度水合遗传性气孔增多症（OHST）。细胞的水合作用状态反映了Na对K的相对渗透性。K渗透性增加超过Na的情况以及反之亦然的情况显示脱水。

Fricke等（2003年）研究了来自2个先前报道的OHST家族的患病个体的红细胞膜抑素水平（Lock等，1961；Meadow，1967）。使用抗胃抑素抗体，Fricke等（2003年）发现这些患者的一些红细胞中存在抑菌素，流式细胞仪分析表明，年轻的细胞中抑菌素含量更高。免疫细胞化学和蛋白质印迹表明，在OHST患者中，该蛋白质存在于脾脏，肝脏，嗜中性粒细胞，血小板，单核细胞和大约50％的外周淋巴细胞中，与对照组中的分布相同。此外，这些患者的stomatin基因序列无明显异常。Fricke等（2003年） 得出的结论是，OHST红细胞中的抑菌素缺乏是由于抑菌素在骨髓和循环系统中成熟后作为“无辜受害者”而从异常红细胞中丧失的缘故。

Fricke等（2004年）报道了一名索马里血统的女性患者和一名法国OHST男性患者，以及一名患西班牙裔母亲和2名儿童。红细胞分析表明，所有5个受影响的个体的细胞内Na +均升高，而K +则相应降低。与对照相比，来自所有3个科的先证者在37摄氏度时的K +泄漏增加了20倍以上，并且具有简单的单调温度依赖性。但是，索马里患者的NaK泵加速仅是正常情况的3倍，而法国患者的NaK泵加速是正常情况的15倍（未在西班牙裔先证者中测量NaK泵速度）。病人的红细胞中并非完全没有胃抑素，但存在的水平却是可变的，例如，索马里病人为正常人的23％，法国病人为5.6％，而3.4％和15。Lock等（1961）和布莱顿（Meadow，1967）患者。免疫细胞化学显示，在法国和西班牙裔先证者中，几乎所有的口腔细胞均为stomatin阴性，而在索马里患者中仅有少数的stomatin缺陷红细胞。Fricke等（2004年）得出的结论是，只有在遗传性气孔细胞增生的极少量Na（+）-K（+）渗漏实例中，stomatin才是缺陷，与所有非stomatin缺乏者相比，所有stomatin缺乏者均显示出更高的漏K +通量。

▼ 临床管理
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斯图尔特等（1996年）记录了4个OHST家族的受影响个体的脾切除术后血栓并发症，包括先前Lock等报道的家族（1961），Meadow（1967），Mentzer等（1975）和Eber等（1989）以及来自3个家庭的DHS患者。斯图尔特等（1996年）指出，由于脾切除术在造血细胞增多症方面的治疗作用有限，因此，如果没有仔细考虑，则不应进行脾切除术。作者还指出，在许多这些患者中，即使没有进行过多输血且与脾切除术无关，也存在铁超负荷的趋势。

▼ 分子遗传学
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在7种OHST亲戚中，包括6种先前已被报道并指定为斯托克波特（Lock等，1961），布莱顿（Meadow，1967），格勒诺布尔（Morle等，1989）和哈罗，图卢兹和阿尔伯克基的亲戚（Fricke等，2004）的亲属，Bruce等（2009年）分析了候选基因RHAG，并在来自6个家庭的受影响个体中确定了同一错义突变的杂合性（F65S；180297.0011）。其余患者（Harrow；索马里血统）为杂合子，发生不同的错义突变（I61R；180297.0012）。在56个对照中均未发现任何突变。布鲁斯等（2009年）指出所有受影响的个体都表现出“经典” OHS，非常渗漏的红细胞显示Na +和K +转运速率增加约40倍，导致中度溶血性贫血。脾切除患者中的平均红细胞体积异常大，血液涂片显示气孔细胞，棘突细胞，靶细胞和巨细胞以及点状红细胞。渗透血细胞计数法显示了典型的OHS移位曲线。在非洲爪蟾卵母细胞中的表达证明该突变蛋白诱导大的单价阳离子泄漏。

斯图尔特等（2011年）确定了RHAG F65S突变的杂合性在4个不相关的过度水合的胞吞作用个体中，包括最初由Mentzer等报道的患者（1975）。结果表明，该突变是在已有父母DNA的1名患者中从头发生的。贫血的严重程度在4例患者中有所不同。只有一些患者的红细胞表现出气孔细胞的形态，但是所有患者的红细胞增多症都超过了网状细胞增多的预期。Stewart等人指出，在18位OHST患者中，有17位已公布的RHAG突变已出现杂合的F65S突变（2011年）得出结论，F65S代表了与RHAG相关的OHS的突变热点。

在Eber等人先前报道的OHST母婴中（1989），Shmukler等（2013）确定了RHAG基因的F65S突变的杂合性。女儿的受影响儿子中也存在这种突变，但在3个未受影响的家庭成员中未发现该突变。