激活诱导的胞苷脱氨酶; AICDA

AID

HGNC 批准的基因符号：AICDA

细胞遗传学位置：12p13.31 基因组坐标（GRCh38）：12:8,602,170-8,612,859（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

村松等人（1999） 从转化生长因子-β（TGFB; 190180）、白细胞介素联合刺激诱导的小鼠 B 细胞淋巴瘤系中分离出编码激活诱导的胞苷脱氨酶（Aid） 的基因，Aid 是胞苷脱氨酶家族的成员。 4（IL4；147780）和 CD40 配体（CD40L；300386）。武藤等人（2000） 分离出人类 AID 基因，该基因编码含有保守胞苷脱氨酶基序的 198 个氨基酸的蛋白质。人类 AID 蛋白与小鼠 AID 具有 92% 的氨基酸同一性。对 15 个人体组织的 RT-PCR 分析检测到 AID mRNA 在淋巴结和扁桃体中强表达。

▼ 基因功能

类别转换重组（CSR） 是一种区域特异性 DNA 重组反应，可将一个免疫球蛋白（Ig） 重链恒定区基因（147100） 替换为另一个基因。这使得单个可变区基因能够与不同的下游重链恒定区基因结合使用，每个基因都具有独特的生物活性。 AID（一种假定的 RNA 编辑酶）是此操作所必需的。彼得森等人（2001） 报道了奈梅亨断裂综合征蛋白（NBS1; 602667） 和磷酸化 H2A 组蛋白家族成员 X（γ-H2AX; 601772，也称为 γ-H2FX），它们促进 DNA 双链断裂修复，在经历 CSR 的细胞中细胞周期 G1 期的重链恒定区。 H2AX -/- 小鼠的 CSR 受损。 CSR 期间 NBS1 和 γ-H2AX 对 Ig 重链位点的定位取决于 AID。此外，在 CSR 之前诱导转换区域特异性 DNA 损伤需要 AID。彼得森等人（2001） 得出结论，AID 在启动 CSR 的 DNA 修饰上游发挥作用。

AID 的表达仅限于受刺激的 B 淋巴细胞。冈崎等人（2002）表明AID的异位表达在小鼠成纤维细胞的人工开关结构中诱导CSR。与 B 细胞中的内源性 CSR 一样，AID 诱导的成纤维细胞中的 CSR 依赖于靶标开关（S） 区域的转录。作者得出结论，AID 的表达对于在非淋巴细胞中转录的 S 区之间赋予 CSR 是必要且充分的，这表明 CSR 反应所需的所有其他成分都是组成型表达的，并且不限于活化的成熟 B 淋巴细胞。

通过 Aicda 在小鼠成纤维细胞中的异位表达，Yoshikawa 等人（2002） 表明 Aicda 可以在与靶基因转录相关的水平上诱导体细胞超突变（SHM），并且其方式类似于 B 淋巴细胞中突变的分布。他们得出的结论是，Aicda 足以在非淋巴细胞和 B 细胞中产生体细胞超突变，并使用相似的靶标和相同的辅因子。

彼得森·马赫特等人（2002） 假设 AICDA 介导的 3 个基因多样化过程，即体细胞超突变、基因转换和类别转换重组，可能是由 AICDA 的 dC/dG 对 DNA 损伤启动的，AICDA 与 RNA 编辑酶 APOBEC1 具有序列同源性。 600130）。 AICDA 在大肠杆菌中的表达赋予突变表型，以上下文依赖性方式在 dC/dG 处产生核苷酸转变。 AICDA 引发的突变因尿嘧啶-DNA 糖基化酶的缺乏而增强（UNG；191525），表明 AICDA 通过脱氨基 DNA 中的 dC 残基发挥作用。彼得森·马赫特等人（2002） 提出功能性 Ig 基因的多样化是由 AICDA 介导的 Ig 基因座中 dC 残基的脱氨基作用触发的，其结果是超突变阶段 1 和 2、基因转换或开关重组，这取决于起始 dU/dG 损伤得到解决。

乔杜里等人（2003） 使用两种不同的测定法证明 AID 可以在体外特异性地脱氨基单链 DNA（ssDNA） 底物上的胞苷，但不能脱氨基双链 DNA（dsDNA） 底物。然而，当反应与转录耦合时，dsDNA 可以在体外被 AID 脱氨基。此外，合成的 dsDNA 序列以依赖于转录方向的方式靶向体内类别转换重组，在体外通过 AID 脱氨，具有与内源类别转换重组所观察到的相同的转录方向依赖性。乔杜里等人（2003） 得出结论，转录通过产生提供单链 DNA 底物的二级结构，将 AID 的 DNA 脱氨基活性靶向 dsDNA。

范等人（2003） 在体外证明，AID 催化的 C 脱氨基优先发生在 5 素数 WRC 序列上（W = A 或 T；R = 嘌呤），与体内观察到的体细胞超突变谱一致。尽管大约 98% 的 DNA 克隆没有发生突变，但大多数剩余的突变克隆每个克隆都有 10 到 70 个 C 到 T 的转换。因此，AID 在单个 DNA 链上进行多次 C 脱氨，而不是从一条链跳到另一条链。 AID 与单链 DNA 的强烈结合可能是由于其在 pH 7.0 时具有大量净正电荷（+11），这是由于其碱性氨基末端结构域富含精氨酸和赖氨酸。此外，AID 在 RNA 聚合酶暴露的非转录 DNA 链上表现出 15 倍的 C 脱氨偏好，而不是在作为 RNA-DNA 杂合体保护的转录链上。单链 DNA 的这些脱氨基结果与体细胞超突变的 3 个特征相关：WRC 热点序列内 C 位点的优先突变、针对突变的抗体可变区的广泛克隆诱变异质性以及主动转录以获得诱变的要求。

通过突变分析，Ta 等人（2003） 表明，在 C 端区域插入、替换或截短的突变 AICDA 蛋白保留了很强的体细胞超突变活性，但几乎完全丧失了 CSR 活性。他们得出的结论是，AICDA 需要与 CSR 特有的辅助因子相互作用。

Nambu 等人使用染色质免疫沉淀测定（2003） 表明，当用脂多糖（LPS） 刺激时，小鼠脾 B 淋巴细胞的 IgG1 和 IgE（而非 IgG3）的 S 和内含子启动子（Ip；位于 S 的 5 引物）区域保持低乙酰化，除非同时用 IL4 刺激。 RT-PCR 和 FACS 分析表明，种系转录（GLT） 以及膜 IgG1 和 IgE 表达需要添加 IL4 刺激才能诱导 IgM 的 CSR。有助于以 GLT 偶联方式与 CSR 目标染色质特异性相关。南部等人（2003）提出GLT可能在染色质可及性的调节中发挥重要作用，并且AID的靶点是染色质DNA。

AID 是体细胞超突变和免疫球蛋白基因类别转换重组所需的 ssDNA 脱氨酶。类别转换重组涉及通过转换区域进行转录，从而在 R 环内生成 ssDNA。乔杜里等人（2004） 描述了 AID 靶向含有体细胞超突变基序的体外转录底物的机制。他们表明，AID 的靶向活性归因于复制蛋白 A（RPA；参见 179835），这是一种参与复制、重组和修复的 ssDNA 结合异嵌合蛋白。 RPA（179836） 的 32 kD 亚基与来自活化 B 细胞的 AID 特异性相互作用，其方式似乎依赖于翻译后 AID 修饰。乔杜里等人（2004） 得出结论，RPA 是参与免疫球蛋白多样化的新因子，并提出 B 细胞特异性 AID-RPA 复合物优先与体细胞超突变热点处小转录泡的 ssDNA 结合，导致 AID 介导的脱氨和 RPA-介导 DNA 修复蛋白的募集。

巴苏等人（2005） 表明，来自 B 细胞的 AID 在共有蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）位点上被磷酸化，并且 PKA 是生理 AID 激酶。巴苏等人（2005） 表明，来自非淋巴细胞的 AID 可以被重组 PKA 功能性磷酸化，从而与 RPA 相互作用并促进转录的 dsDNA 底物脱氨基。此外，AID的主要PKA磷酸化位点的突变保留了ssDNA脱氨基活性，但显着降低了RPA依赖性的dsDNA脱氨基活性，并严重损害了AID在体内实现类别转换重组的能力。巴苏等人（2005） 得出结论，PKA 在 B 细胞 AID 活性的翻译后调节中具有关键作用。

杜兰迪等人（2006） 详细回顾了 AID 的功能，包括将 CSR 和 SHM 特异性辅因子募集到参与抗体多样化的多聚体复合物中。

扎林等人（2007） 产生了突变型小鼠 B 细胞，其中供体和受体 S 区域被酵母核酸内切酶位点取代。他们发现，位点特异性酵母双链断裂（DSB） 可以介导重组 IgH 位点类别从 IgM 转换为 IgG1，无需 S 区或 Aid。扎林等人（2007） 提出，CSR 的进化是为了利用一般的 DNA 修复过程，促进染色体内广泛分离的 DSB 的连接。

幽门螺杆菌感染是胃癌发展的危险因素。松本等人（2007） 表明“cag”感染胃上皮细胞可以抑制胃上皮细胞的生长。致病性岛阳性幽门螺杆菌菌株诱导 AID 异常表达。体外胃细胞中 AID 的上调导致 TP53（191170） 肿瘤抑制基因中核苷酸变化的积累。免疫组织化学分析显示幽门螺杆菌阳性的人胃癌组织中 AID 异常表达。松本等人（2007） 提出，幽门螺杆菌感染后由 NFKB（参见 164011）激活介导的异常 AID 表达可能与癌发生过程中胃粘膜突变的积累有关。

刘等人（2008） 通过对小鼠 B 细胞基因进行广泛测序，证明基因组受到两种不同机制的保护：AID 的选择性靶向和 AID 生成的尿嘧啶的基因特异性、高保真度修复。许多与 B 细胞肿瘤发生相关的基因，包括 Myc（190080）、Pim1（164960）、Pax5（167414）、Ocab（601206）、H2afx（601772）、Rhoh（602037） 和 Ebf1（164343），均被 AID 脱氨基但通过错配和碱基切除修复的联合作用，避免了大多数突变的获得。然而，大约 25% 的分析表达基因并未受到这两种机制的完全保护，并且在生发中心 B 细胞中积累了突变。刘等人（2008） 得出的结论是，他们的结果表明 AID 广泛作用于基因组，突变的最终分布由高保真度和容易出错的 DNA 修复之间的平衡决定。

诱导多能干（iPS）细胞生成异步且缓慢，频率低（小于0.1%），DNA去甲基化构成瓶颈。为了确定重编程所涉及的调节机制，Bhutani 等人（2010） 生成了种间异核体（融合的小鼠胚胎干细胞和人类成纤维细胞），可以同步、频繁、快速地诱导重编程。布塔尼等人（2010） 表明，在没有细胞分裂或 DNA 复制的情况下，单异核体向多能性的重编程启动迅速（1 天）且有效（70%）。短干扰 RNA 介导的敲低表明 AID 是启动子去甲基化和诱导 OCT4（164177） 和 NANOG（607937） 基因表达所必需的。 AID 蛋白结合成纤维细胞中的沉默甲基化 OCT4 和 NANOG 启动子，但不结合胚胎干细胞中的活性去甲基化启动子。布塔尼等人（2010） 得出的结论是，他们的数据提供了第一个证据，证明哺乳动物 AID 是人类体细胞中主动 DNA 去甲基化和启动核重编程以实现多能性所必需的。

TET1（607790） 是一种甲基胞嘧啶双加氧酶，可启动胞嘧啶去甲基化和基因激活所需的甲基化胞嘧啶的修饰。通过过度表达和敲低研究以及体外和体内技术，Guo 等人（2011） 发现几种胞苷脱氨酶，包括 AID 和 APOBEC 家族成员（参见 600130），与 TET1 一起发挥作用，减少胞嘧啶甲基化并在碱基切除介导的活性 DNA 甲基化途径中激活基因转录。

庇隆等人（2012） 表明，小鼠 Ig 重链基因座（Igh） 的 3-prime 顺式调控区被转录，并在系统发育上保守的开关样 DNA 重复周围经历 Aid 介导的突变和重组。这种重组被作者称为“基因座自杀重组”。删除整个恒定区基因簇，从而停止 B 细胞表面 Ig 的表达，从而使 B 细胞能够存活。庇隆等人（2012） 得出的结论是，该事件的频率接近类别转换的频率，并使其成为 B 细胞稳态的潜在调节器。

库马尔等人（2013） 通过比较缺乏 AID 的细胞从分化的鼠类细胞类型重编程为诱导多能干细胞的相对能力，直接测试了 AID 是否调节表观遗传记忆。库马尔等人（2013） 发现 Aid-null 细胞对重编程过程短暂地过度反应。尽管它们启动了多能基因的表达，但它们未能稳定在多能状态。 Aid无效细胞的基因组在重编程细胞中仍然保持高甲基化，与多能性相关的高甲基化基因未能稳定上调，包括许多MYC靶基因。库马尔等人（2013） 得出结论，AID 通过消除表观遗传记忆来稳定多能状态，从而调节重编程的后期步骤。

佩法尼斯等人（2014） 建立了一个小鼠模型，其中 RNA 外泌体复合物的必需亚基 Exosc3（606489） 在 B 细胞中被条件性删除。这些 Exosc3 缺陷的 B 细胞缺乏进行正常水平的类别转换重组和体细胞超突变的能力，这两种 DNA 诱变过程用于通过 B 细胞突变蛋白 AID 产生抗体多样性。 Exosc3 缺陷 B 细胞的转录组揭示了许多新型 RNA 外泌体底物非编码 RNA（ncRNA） 的存在。 RNA外泌体底物RNA包括xTSS-RNA，转录起始位点（TSS）相关的反义转录物，其长度可以超过500个碱基对，并且与同源编码基因转录物不同地转录。 xTSS-RNA 在积累 AID 介导的体细胞突变的基因上表达最强，和/或是 B 细胞中 Igh 生成的 DNA DSB 的频繁易位伙伴。引人注目的是，TSS 附近或基因体内的易位发生在 RNA 外泌体底物 ncRNA 表达区域。 B 细胞基因组的这些 RNA 外泌体调节的反义转录区域招募 AID 并积累含有 RNA-DNA 杂合体的单链 DNA 结构。佩法尼斯等人（2014） 提出，ncRNA 的 RNA 外泌体调节将 AID 招募到 B 细胞基因组中反义和发散转录的单链 DNA 形成位点，从而在 ncRNA 转录和 B 细胞基因组完整性的整体维持之间建立联系。

董等人（2015） 将高通量全基因组易位测序应用于高度敏感的 DSB 末端连接测定，并将其应用于小鼠 B 细胞中内源性 AID 启动的 S 区 DSB。他们表明，CSR 被编程为以生产性删除方向发生，并通过一种前所未有的机制来实现，该机制涉及顺式 Igh 组织特征与 AID 发起的频繁 S 区 DSB 相结合。董等人（2015） 进一步暗示 ATM（607585） 依赖的 DSB 响应因子在执行该机制中，并解释了为什么类切换重组如此依赖 53BP1（605230） DSB 响应因子。

▼ 基因结构

武藤等人（2000） 确定完整的人类 AID 基因包含 5 个外显子，长度约为 11 kb。

▼ 测绘

武藤等人（2000） 通过 FISH 将 AID 基因定位到 12p13。

▼ 生化特征

晶体结构

普罗赫诺等人（2007）报道了APOBEC2的晶体结构（604797）。 APOBEC2 形成杆状四聚体，与游离核苷酸胞苷脱氨酶（AID） 的方形四聚体显着不同，APOBEC 蛋白与游离核苷酸胞苷脱氨酶（AID） 具有相当大的序列同源性。在 APOBEC2 中，单体结构的 2 个长 α 螺旋可防止方形四聚体的形成，并通过 2 个 APOBEC2 二聚体的头对头相互作用促进杆状四聚体的形成。 APOBEC 家族成员之间广泛的序列同源性允许 Prochnow 等人（2007） 使用 AID 测试基于 APOBEC2 结构的预测。普罗赫诺等人（2007） 表明，AID 脱氨活性会受到预计会干扰寡聚化和底物接触的突变的影响。该结构表明，高 IgM-2 综合征（605258） 患者的突变如何使 AID 失活，从而导致抗体成熟缺陷。

▼ 分子遗传学

莱维等人（2000） 鉴定了常染色体隐性遗传性高 IgM 综合征患者的 AID 基因突变（HIGM2; 605258）。他们的结果表明，AID 缺陷有 3 个主要异常特征：缺乏 Ig 类别转换重组（CSR）、缺乏 Ig 体细胞高突变以及因巨大生发中心的存在而导致的淋巴结增生。在 HIGM2 患者（以及 Aid 缺陷小鼠）中观察到的表型表明，在 B 细胞终末分化的几个关键步骤中对 AID 的绝对需求是有效抗体反应所必需的。

▼ 动物模型

村松等人（2000） 发现，在小鼠中，Aid 缺乏导致类别转换完全缺陷，并在免疫前后表现出高 IgM 表型，生发中心扩大，含有强烈活化的 B 细胞。用 LPS 和细胞因子体外刺激的 小鼠 Aid -/- 脾细胞未能经历 CSR，尽管它们表达种系转录物。用 4-羟基-3-硝基苯乙酰基（NP） 鸡丙种球蛋白免疫 Aid -/- 嵌合体既不诱导 NP 特异性可变区基因中突变的积累，也不诱导类别转换。这些结果表明，AID 可能参与类别转换和体细胞超突变的 DNA 修饰步骤的调节或催化。

法格拉桑等人（2001） 发现 Aicda 纯合缺陷而非杂合缺陷的小鼠随着年龄的增长，粪便中 IgM 的分泌量不断增加，这与固有层 B220+ 和 B220-（参见 CD45；151460）细胞中细胞内 IgM 的表达随着年龄的增长而增加相对应。相反，Aicda杂合子和野生型小鼠的固有层细胞分泌IgA并表达细胞内IgA。功能、流式细胞术和 RT-PCR 分析表明，肠道固有层中的 IgA+ 细胞是由正常小鼠中的 B220+IgM+ 淋巴细胞（即那些已经经历类别转换重组的淋巴细胞）原位生成的，但在缺乏艾克达。

除了体细胞超突变和类别转换重组之外，B 细胞还可以通过基因转换来重塑功能性重排的 Ig 位点，在这一过程中，DNA 修复和同源重组导致遗传信息的非互惠交换。荒川等人（2002）指出，首选的重塑机制存在物种差异。鸡和一些哺乳动物（尽管显然不是人类）主要依靠 Ig 基因转换来实现 V 片段多样化。 Arakawa 等人使用鸡法氏囊 B 细胞系，其中轻链基因转换得以保留，无需转换重组，并进行 EST 数据库搜索（2002） 分离出编码 Chicken Aid 的 cDNA。 Chicken Aid 与小鼠和人类 AID 的氨基酸一致性超过 85%。 FACS、RT-PCR 和序列分析表明，单个鸡 Aid 等位基因的破坏使细胞表面 IgM 回复率降低了 10 倍，而两个等位基因的破坏则使细胞表面 IgM 回复率降低了至少 100 倍，这强烈表明 AID 表达是必需的用于 Ig 基因转换。荒川等人（2002） 得出结论，体细胞超突变、类别转换重组和基因转换与 Aid -/- 表型有关。

法格拉桑等人（2002） 报道称，AID 缺乏会导致孤立的淋巴滤泡增生，并与小肠中厌氧菌群扩大 100 倍相关。通过对 Aid -/- 小鼠进行抗生素治疗来减少细菌菌群，消除了孤立的淋巴滤泡增生以及次级淋巴组织中可见的生发中心扩大。由于无法自行转换为免疫球蛋白 A 不会导致类似的表型，Fagarasan 等人（2002） 得出结论，孤立的淋巴滤泡 B 细胞的体细胞超突变可能在调节肠道微生物群中发挥关键作用。

MYC（190080） 和免疫球蛋白之间的染色体易位与人类伯基特淋巴瘤（113970） 以及降植烷和 IL6（147620） 诱导的小鼠浆细胞瘤相关。拉米罗等人（2004） 检查了在 Aid 基因中携带无效突变的 IL6 转基因小鼠中的 Myc/IgH（参见 147100）易位。他们发现 Aid 对于 IL6 诱导的 Myc/IgH 易位至关重要。

拉米罗等人（2006） 发现小鼠中援助诱导的 Myc/IgH 易位需要尿嘧啶-DNA 糖基化酶（UNG; 191525）。这些易位受到肿瘤抑制因子 Atm（607585）、Nbs1、p19（Arf）（CDKN2A; 600160） 和 p53 的抑制，与生理类别转换期间 DNA 损伤和致癌应激诱导的检查点的激活一致。拉米罗等人（2006） 还发现，依赖于 Aid 的 IgH 相关染色体病变的积累不足以增强 Myc/IgH 易位。

Pasqualucci 等人将 3 个由癌基因（Myc、Bcl6（109565） 和 Myc/Bcl6）驱动的 B 细胞淋巴瘤小鼠模型与缺乏 Aid 的小鼠进行杂交（2008） 表明，Aid 缺乏可预防 Bcl6 依赖性生发中心衍生的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，但对 Myc 依赖性生发前中心淋巴瘤没有影响。因此，援助的废除与企业社会责任和健康管理介导的结构改变的消失有关。帕斯夸鲁奇等人（2008） 得出结论，AID 是生发中心来源的淋巴瘤发生所必需的，这支持了 AID 介导的抗原受体基因修饰错误导致人类 B 细胞非霍奇金淋巴瘤发病机制的观点。

波普等人（2010） 通过无偏亚硫酸氢盐下一代测序，在胚胎第 13.5 天的野生型和 AID 缺陷小鼠原始生殖细胞（PGC） 中分析了整个基因组的 DNA 甲基化。野生型 PGC 显示全基因组甲基化明显消除，水平低于甲基化缺陷（Np95（607990）-null） 胚胎干细胞，雌性 PGC 的甲基化程度低于雄性 PGC。相比之下，AID 缺陷型 PGC 的甲基化程度是野生型 PGC 的 3 倍。这种显着差异发生在整个基因组中，内含子、基因间区域和转座子比外显子相对更加甲基化。通过对基因组中各个位点的分析证实了 AID 缺陷型 PGC 中的相对高甲基化。波普等人（2010） 的结论是，种系中 DNA 甲基化的消除是一个全局过程，因此限制了跨代表观遗传的潜力。 AID 缺陷会干扰全基因组 DNA 甲基化模式的消除，表明 AID 在表观遗传重编程中具有关键功能，并可能限制哺乳动物表观突变的遗传。

达尔伯格等人（2014） 鉴定了一种无法在体外和体内诱导 Ig 类别转换的小鼠品系。小鼠以隐性方式遗传了 IgG 血清滴度，这是由于 Aicda 基因中自发的 G 到 A 转变，导致 arg112 到 his（R112H） 取代。野生型 Aicda 的表达恢复了这些突变小鼠的类别转换。在没有抗原攻击的情况下，该突变纯合的小鼠具有外周B细胞增生和较大的生发中心。绵羊红细胞免疫导致突变型小鼠（而非野生型小鼠）无法产生 IgG1。达尔伯格等人（2014） 指出 R112H 突变小鼠的表型重现了 AICDA 点突变产生的人类 HIGM2。他们提出，HIGM2 的 R112H 小鼠模型可能是比基因删除策略更精确、更强大的工具。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 2 型高 IgM 免疫缺陷
AICDA、ARG24TRP

Revy 等人在患有高 IgM 综合征 2（HIGM2；605258）的患者中（2000） 在 AID 基因的核苷酸 70 处发现了 C 到 T 的转变，导致 arg24 到 trp（R24W） 的取代。

.0002 2 型高 IgM 免疫缺陷
AICDA、TRP68TER

Revy 等人在患有高 IgM 综合征 2（HIGM2；605258）的患者中（2000） 在 AID 基因的核苷酸 203 处发现了 G 到 A 的转变，导致了 trp68 到 ter（W68X） 的取代。

.0003 2 型高 IgM 免疫缺陷
AICDA、TRP80ARG

Revy 等人在患有高 IgM 综合征 2（HIGM2; 605258） 的患者中（2000） 在 AID 基因的核苷酸 238 处鉴定出 T 到 C 的转变，导致 trp80 到 arg（W80R） 的取代。

.0004 2 型高 IgM 免疫缺陷
AICDA、LEU106PRO

Revy 等人在患有高 IgM 综合征 2（HIGM2；605258）的患者中（2000） 在 AID 基因的核苷酸 317 处发现了 T 到 C 的转变，导致 leu106 到 pro（L106P） 的取代。

.0005 2 型高 IgM 免疫缺陷
AICDA、MET139VAL

Revy 等人在患有高 IgM 综合征 2（HIGM2; 605258） 的患者中（2000） 在 AID 基因的核苷酸 415 处发现了 A 到 G 的转变，导致 met139 到 val（M139V） 的取代。

.0006 2 型高 IgM 免疫缺陷
AICDA，CYS147TER

Revy 等人在患有高 IgM 综合征 2（HIGM2；605258）的患者中（2000） 鉴定了 AID 基因第 441 位核苷酸处的 C-A 颠换，导致 cys147-to-ter（C147X） 取代。

.0007 2 型高 IgM 免疫缺陷
AICDA、PHE151SER

Revy 等人在患有高 IgM 综合征 2（HIGM2；605258）的患者中（2000） 在 AID 基因的核苷酸 452 处发现了 T 到 C 的转变，导致 phe151 到 Ser（F151S） 的取代。

.0008 2 型高 IgM 免疫缺陷
AICDA、19-BP DEL、NT21

Revy 等人在患有高 IgM 综合征 2（HIGM2; 605258） 的患者中（2000） 鉴定出 AID 基因 cDNA 第 21 位 19 个核苷酸的缺失，导致 6 个氨基酸缺失和 phe15-to-ter（F15X） 过早无义密码子。

.0009 2 型高 IgM 免疫缺陷
AICDA、9-BP DEL、NT175

Revy 等人在患有高 IgM 综合征 2（HIGM2；605258）的患者中（2000） 鉴定出 AID 基因 cDNA 第 175 位 9 个核苷酸的缺失，导致 3 个氨基酸缺失和 leu59 到 phe（L59F） 的取代。