卡恩斯-塞尔综合症; KSS

眼肌麻痹、视网膜色素变性和心肌病
眼颅体综合征
眼肌麻痹综合征
线粒体细胞病
进行性外部眼肌麻痹，伴有参差不齐的红色纤维
慢性进行性外眼肌麻痹伴肌病
患有肌病的 CPEO
具有参差不齐的红色纤维的 CPEO

卡恩斯-塞尔综合征是由各种线粒体缺失引起的。

Kearns（1965） 报告了 9 名无关的患者，其主要特征为眼肌麻痹、视网膜色素变性和心肌病。不太一致的特征是面部、咽部、躯干和四肢肌肉无力、耳聋、身材矮小、脑电图改变和脑脊液蛋白显着增加。这 9 人中没有一人有阳性家族史。害羞等人（1967） 描述了一名 21 岁黑人女性，患有进行性上睑下垂、眼外肌麻痹、色素性视网膜炎、共济失调、深腱反射缺失、脑脊液蛋白升高，其组织学特征与 Hurler 综合征（MPS I；参见 607014）或雷夫苏姆病（266500）。然而，组织中并未发现过量的植烷酸和粘多糖。赫尔维茨等人（1969）描述了受影响的兄弟姐妹。他们和父母都患有氨基酸尿症，这与肌病的关系尚不确定。临床上，这种肌病与 Batten 和 Turner 所描述的最相似（参见先天性肌病；255300）。肌管性肌病也会出现眼肌麻痹和松弛（参见中心核肌病；255200），但在 Hurwitz 等人的病例中，肌肉活检排除了这种情况（1969）。罗斯等人（1969） 描述了慢性进行性眼外肌麻痹和完全性心脏传导阻滞之间的关联，并指出了 4 份早期报告。罗森伯格等人（1968）回顾了涉及眼肌麻痹的综合征。

伊纳科恩等人（1974） 连续 4 代观察到女性进行性眼肌麻痹，并在四肢骨骼肌中发现了参差不齐的红色纤维。电子显微镜显示肌膜下线粒体簇含有晶状内含物。 Olson 等人报告了非家族性病例（1972）等人。许多作者都指出了外部眼肌麻痹病例分类的巨大困难。 Butler和Gadoth（1976）报道了一名17岁男子，并在文献中发现了19例病例的报道，均为散发病例。贝伦贝格等人（1977） 回顾了 5 个新案例和文献中的其他 30 个案例。他们认为“持续的病毒感染”可能会导致死亡。可能是因果关系。 Drachman（1975） 对与进行性外部眼肌麻痹相关的疾病进行了分类，他将其称为“附加眼肌麻痹”（德拉克曼，1968）。巴斯蒂安森等人（1978） 描述了 4 名患有慢性进行性眼外肌麻痹并伴有视网膜、神经、内分泌和听觉异常的患者。三人有心肌病的迹象，其中一名通过心脏活检的组织学研究证实存在异常。生化研究表明丙酮酸和乳酸代谢以及呼吸控制受到干扰。所有 4 名患者的骨骼肌活检均显示异常线粒体聚集。绘制了两个家族的谱系图，该家族的许多受影响成员均处于常染色体显性遗传模式，其中包括几起男性间遗传的实例。贝尔托里尼等人（1978） 将这种情况称为“伴有参差不齐的红色纤维的儿童期颅骨神经肌肉疾病”。存在线粒体异常。在某些情况下，贝尔托里尼等人（1978） 通过计算机轴向断层扫描证实存在严重的弥漫性白质脑病。罗伯逊等人（1979） 报道了一名 8 岁女孩，电子显微镜下骨骼肌线粒体异常，计算机轴向断层扫描显示小脑和脑干萎缩，基底神经节区域钙化。考虑到线粒体遗传的可能性，Egger 和 Wilson（1983） 研究了 6 个受影响家庭的谱系，他们亲自检查了这些家庭的成员，以及文献中描述的 24 个家庭的谱系。 27个家庭仅发生母婴遗传； 3.1代也有父系遗传。总共有 51 名母亲和 3 名父亲遗传了这种疾病，作者将其称为线粒体细胞病。他们的结论是线粒体遗传的可能性很大。

Fine（1978）基于线粒体可能完全来自母亲这一事实，概述了线粒体遗传的预期特征。线粒体染色体（可称为人类第 25 条染色体或 M 号染色体）的完整核苷酸序列已确定（Anderson 等，1981）——所有 16,569 个碱基对。 Lestienne 和 Ponsot（1988） 描述了一名 Kearns-Sayre 综合征患者肌肉中线粒体 DNA 的 5 kb 缺失。这种缺失仅在肌肉线粒体中观察到，而在淋巴细胞或成纤维细胞的 DNA 中未观察到。该缺失被定位到包括复合物 I 的 4 个亚基、复合物 IV 和 V 的 2 个亚基以及 5 至 8 个 tRNA 基因的序列的区域。霍尔特等人（1988） 分析了 25 名患有线粒体肌病并伴有各种神经系统症状的患者，其中一些包括卡恩斯-塞尔综合征的眼肌麻痹和上睑下垂特征。发现 9 个病例存在异质性缺失 OH 和 OL。莫赖斯等人（1989） 对线粒体脑肌病患者的线粒体 DNA 缺失进行了调查。 78% 的 Kearns-Sayre 患者、56% 的慢性进行性外眼肌麻痹患者中发现了缺失，但 MERRF（545000）、MELAS（540000）、Leigh 综合征或婴儿线粒体肌病（551000） 患者中均未发现缺失。 Egger 和 Wilson（1983） 提到了同质和异质的人；同质和异质是后来的首选术语。小笠原等人（1985） 描述了一名 KSS 患者血清和骨骼肌线粒体部分中辅酶 Q（10） 水平降低。该患者一直健康状况良好，直到 12 岁时首次观察到进行性眼睑麻痹和上睑下垂。 18 岁时，发现双侧视网膜非典型变性和听力丧失。每天服用辅酶 Q（10） 60-120 mg，持续 3 个月后，血清乳酸和丙酮酸水平变得正常，先前存在的第一级症状得到改善。程度的房室传导阻滞和眼球运动的改善。伯纳尔等人（1986） 在哥伦比亚的一个近交亲属中发现了明显的常染色体隐性遗传 Kearns-Sayre 综合征。惠特克等人（1987） 根据 Kearns 和 Sayre（1958） 的一个病例重新研究了垂体，并将该患者的疾病标记为劳伦斯-穆恩综合征。扬科维奇等人（1977） 报道了一对父子患有色素性视网膜病、慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）、肌病和共济失调，与儿子的心脏传导缺陷有关，儿子的肌肉活检显示线粒体异常。 Leveille 和 Newell（1980） 在一个似乎支持常染色体显性遗传的谱系中观察到了类似但可变的临床特征。在这个家庭中，一名患有 CPEO 和四肢无力的男性的一名女儿患有 CPEO、视网膜病变、心律失常和近端肌病。父亲的肌肉活检显示出破碎的红色纤维，但他的女儿却没有。斯科尔扎·斯梅拉尔迪等人（1983） 介绍了一个家庭，有 5 人在 3 代中受到影响，并且仅由女性遗传。与 HLA 的密切联系被排除。

莫赖斯等人（1989） 在 123 名患有各种线粒体肌病或脑病的患者中发现了 32 名患者的肌肉线粒体 DNA 缺失。所有患者均出现进行性外眼肌麻痹。一些患者仅患有眼肌病，而其他患者则患有卡恩斯-塞尔综合征。缺失的大小从 1.3 kb 到 7.6 kb 不等，但在 11 名患者的同一位置发现了相同的 4.9 kb 缺失。泽维亚尼等人（1988） 在研究的所有 7 名 KSS 患者中发现肌肉线粒体 DNA 大规模缺失。缺失的大小范围为 2.0 至 7.0 kb，并且未定位于线粒体基因组的任何单个区域。每个 KSS 患者的突变染色体比例为总线粒体 DNA 的 45% 至 75%。钱纳等人（1988） 报道了一名 21 岁男性，其患有 Kearns-Sayre 综合征，并与需要心脏移植的进行性充血性心力衰竭的快速发展有关。罗兰等人（1988） 描述了具有 KSS 的一致受影响的同卵双胞胎。约翰斯等人（1989） 发现，在 4 名慢性进行性眼外肌麻痹和线粒体 DNA 大量缺失的患者中，缺失断点发生在 13-18 个碱基对的直接重复序列内，存在于正常线粒体基因组的不同区域。其中 2 名患者的缺失是相同的。在所有检查的组织中都发现了部分缺失和正常的线粒体DNA，但比例非常不同，表明这些突变起源于原代细胞层分化之前。重复序列的比较显示出 11 个核苷酸的共有序列，表明重组事件参与了缺失的发生。

里夫纳等人（1989） 报道了一名患有 Kearns-Sayre 综合征和孤立性复合物 II 缺陷的 25 岁女性（参见 252011）。她身材矮小、完全性眼外肌麻痹、色素性视网膜病变、共济失调和心脏传导缺陷。肌肉活检显示红色纤维参差不齐，线粒体数量增加，结构异常，有晶状内含物。

拉尔森等人（1990） 在 3 名 KSS 患者的肌肉中发现了 mtDNA 缺失的异质性。这些缺失被对应到线粒体 DNA 的同一区域，但大小不同。 3 个缺失中的两个可能包括核苷酸 8993，该位点已被证明是 NARP 综合征中的突变位点（551500；516060.0001）。在所有 3 个病例的成纤维细胞中也可以检测到相同类型的缺失，但百分比要低得多。在 2 例病例中，肌肉中线粒体 DNA 的比例随着时间的推移而增加，并且这种增加与疾病的进展平行。 1 例婴儿铁粒幼细胞贫血在发生 KSS 之前自然康复。贫血属于皮尔逊骨髓胰腺综合征（557000） 中所见的类型。有相当多的儿童在皮尔逊综合征全血细胞减少危象中幸存下来并随后出现进行性 KSS 症状的例子（Norby 等，1994）。

波尔顿等人（1991） 描述了一名 Kearns-Sayre 综合征患者和 2 位无症状亲属，即母亲和一位姨妈，他们都被发现携带相同的 mtDNA 突变。这是关于种系线粒体 DNA 缺失的第一份报告。拉尔森等人（1992） 描述了一位患有 Kearns-Sayre 综合征的女性，并且肌肉中线粒体 DNA 缺失的比例很高。虽然通过 Southern blot 分析在成纤维细胞、骨髓和外周血细胞中检测到了 mtDNA 缺失，但当使用聚合酶链反应（PCR） 时，在所有检查的组织中都检测到了 mtDNA 缺失。该患者有健康的父母和 9 名健康的兄弟姐妹。患者母亲的血液中未检测到缺失的线粒体DNA。患者生下一个健康的女儿，PCR 未检测到 mtDNA 缺失。在所有检查的组织中，以小于 1:100,000 的分数水平排除了缺失 mtDNA 的存在。

菲舍尔-戈德西安等人（1992） 指出，在患有两种截然不同的疾病的患者中也发现了相同的 4,977 bp 缺失：KSS 和 Pearson 骨髓胰腺综合征。因此不可能从缺失的大小或位置来预测临床表型；相反，缺失的不同组织分布可能是表型的关键决定因素。例如，在 KSS 中，血液中的 Southern 印迹法未检测到该缺失，而在 Pearson 综合征中，则很容易检测到该缺失。然而，Fischel-Ghodsian 等人（1992） 描述了一名 11 岁男孩，其临床特征为 KSS，核苷酸 7194 和 14595 之间存在 7.4 kb 线粒体 DNA 缺失。Southern 印迹表明，外周血中 75% 的线粒体 DNA 分子存在缺失。因此，KSS 和皮尔逊综合征之间的分子区别是模糊的，有必要质疑组织分布是否足以解释表型差异。

在卡恩斯-赛尔综合征的病例中，雷姆斯等人（1993） 在线粒体染色体中发现了一个缺失，包含从核苷酸 10170 开始的 3,236 bp。该缺失被同向重复序列括起来，这种重复序列很不寻常，因为其中一个位于距缺失位点 11-13 个核苷酸的位置，并且两者都是保守的，这应该是不会发生滑移复制或非法伸长。删除区域在删除侧由可预测形成发夹结构的序列划分。删除周围的排列与 Rotig 等人描述的排列有一些相似之处（1991）与皮尔逊骨髓胰腺综合征有关。

在 KSS、Pearson 综合征和 CPEO 中也报道了相同的缺失。然而，突变体线粒体DNA的组织分布却有所不同。在皮尔逊综合征中，所有组织（尤其是血液）中都存在高水平的突变线粒体 DNA。在 KSS 中，它们更集中于肌肉和中枢神经系统。在 CPEO 中，突变 mtDNA 可能更加局部化。目前尚不清楚是什么决定了随后的临床病程：皮尔逊综合征可能演变成 KSS，这似乎与异常 mtDNA 分布的变化有关，mtDNA 在血液中减少并在肌肉中积聚。波尔顿等人（1994）提出，以前被认为代表简单缺失的线粒体染色体重排实际上具有更复杂的遗传异常，并且未能认识到复杂性是由于使用了不适当的限制性酶来线性化线粒体DNA。 Poulton 等人在 3 名 KSS 患者中发现了重排 mtDNA 分子家族（1994）进一步调查了 18 名 KSS/CPEO 患者，这些患者之前曾记录过 mtDNA 缺失，其中 1 名有皮尔逊综合征病史。他们在 10 名 KSS 患者中检测到了 10 名 mtDNA 重复，而在 8 名 CPEO 患者中的 8 名中，缺失单体是唯一容易检测到的重组 mtDNA。仅在具有重复的情况下才发现删除二聚体。因此，线粒体 DNA 的重复似乎是 KSS 的一个标志，包括以皮尔逊综合征为首发表现的患者。波尔顿等人（1994）提出mtDNA重复是早发KSS的特征，并且mtDNA重排的平衡可能是这一类独特疾病的发病机制的核心。

mtDNA的复制分离可以使线粒体脑肌病患者不同细胞类型中野生型和突变型mtDNA的比例产生较大差异。寿布里奇等人（1997） 指出，这些差异在 KSS 患者的骨骼肌中尤其显着，KSS 是一种与大规模 mtDNA 缺失相关的散发性疾病，以及 tRNA 点突变的散发患者。尽管这些患者的骨骼肌纤维总是含有很大比例的突变mtDNA，但在从相同肌肉活检标本培养的卫星细胞中，突变mtDNA很少或无法检测到。由于卫星细胞负责肌肉纤维再生，因此可以通过促进肌肉再生来恢复这些患者的野生型 mtDNA 基因型。为了测试这个概念，Shoubridge 等人（1997） 对一名具有 KSS 表型和 MTTL2 基因（590055.0001） 中 mtDNA 点突变的患者进行了重新活检，并分析了在原始肌肉活检部位再生的肌纤维。通过形态学标准和神经细胞粘附分子的表达来鉴定再生纤维（116930）。通过细胞化学检测，所有这些纤维的细胞色素c氧化酶（COX）活性呈阳性，并且野生型mtDNA基本上是同质的，而大多数非再生纤维是COX阴性的，并且主要含有突变mtDNA。这些结果表明，通过促进卫星细胞掺入现有肌纤维的方法，有可能改善类似患者的肌肉功能。

Tanji 等人对 2 名 KSS 患者进行尸检（1999） 发现浦肯野细胞中度损失和小脑白质海绵状变性。齿状核表现出海绵状变性和毛细血管增殖，但神经元没有明显损失。齿状核神经元的免疫染色显示线粒体编码的蛋白质显着减少。谭吉等人（1999） 得出的结论是，这些发现可能是 KSS 中小脑功能障碍的基础。

王等人（1999） 通过破坏编码线粒体转录因子 A（TFAM; 600438） 的基因，使线粒体 DNA 基因表达发生心脏特异性失活，从而在小鼠中重现了 Kearns-Sayre 综合征扩张型心肌病的生化、形态和生理特征。

勒特里特等人（1999） 通过 Southern blot 分析发现了 3.5 kb 的 mtDNA 缺失。删除的位置定位于核苷酸10208-13765或核苷酸10204-13761，跨越亚基3（ND3；516002）、4L（ND4L；516004）、4（ND4；516003）和5（ND5；516005）的编码区。呼吸链酶复合物 I 以及组氨酸、丝氨酸、亮氨酸和精氨酸的 tRNA 基因。缺失侧翼的序列是 TCCC 的 4 bp 重复序列。所有 4 名患者均具有完全相同的 3,558 bp mtDNA 缺失，但尚不清楚他们是否有亲属关系。尽管他们有相同的缺失，但临床特征不同：其中2人在儿童时期发病，而另外2人在30岁以上就诊。自童年起出现的临床症状，如肌张力低下、癫痫和共济失调，涉及神经肌肉系统。两名成年患者均出现慢性进行性眼外肌麻痹、双眼下垂和色素性视网膜病变。所有 4 名患者均因缺失而异质。与其他几个报道的缺失一样，本例中的缺陷保留了重链和轻链转录的启动子、12-S 和 16-S 核糖体 RNA 基因以及重链复制的起点。因此，受影响的 mtDNA 必须能够复制，以解释基因组中高比例的缺失。在 4 名患者的肌肉样本中发现了异质性缺失，但在他们的白细胞中却没有发现。两名患者的肌肉活检显示有 KSS 和不规则的红色纤维。

勒特里特等人（1999） 报道说，3.5-kb 的缺失似乎是泰国患者所特有的，而在亚洲其他地方的日语中也发现了常见的 4977-bp 缺失（核苷酸 8470-13446）（Goto 等，1990；Anan 等，2017）。 ，1995）、台湾人（Lee et al.，1994）和中国人，尚未在泰国患者中发现。

尽管内分泌疾病（例如生长激素缺乏、性腺功能减退、糖尿病和甲状旁腺功能减退）在 KSS 中很常见，但 Boles 等人（1998） 似乎首次报道了 KSS 中的非自身免疫性艾迪生病。该患者有一个 4.9-kb 的缺失，从 ND5 基因的大约 2 点钟延伸到 ATP8 基因的 6 点钟（516070）。

酒吧店等人（2000） 报道了一名患者在 2 岁时出现 2-氧代己二酸尿症和 2-氨基己二酸尿症（204750），具有典型的有机酸血症表现、酮症和酸中毒发作，进展为昏迷。这个问题解决了，关键的代谢物从尿液和血液中消失了。 9岁时，她出现了典型的卡恩斯-塞尔综合征，伴有完全性心脏传导阻滞、视网膜病变和眼肌麻痹。 Southern印迹显示线粒体基因组中存在缺失。

普蒂等人（2003）报道了一对患有 KSS 的母子，他们都携带在肌肉和血液淋巴细胞中检测到的相同的大异质 mtDNA 重排。这种重排以两种形式存在：骨骼肌中的 mtDNA 缺失，以及血液中部分缺失和部分复制的 mtDNA 分子的组合。普蒂等人（2003） 强调，尽管这种情况很少见，但大型 mtDNA 重排的母婴遗传是可能的。

皮内达等人（2006） 报道了一名患有不完全型 KSS 和大量 mtDNA 缺失的儿童。该患者的脑脊液叶酸水平显着降低，而血清叶酸水平正常，表明跨血脑屏障的转运缺陷。口服亚叶酸治疗导致临床显着改善，特别是在白质病变接近正常化方面。

▼ 历史

波尔顿等人（1989） 描述了 2 名患有线粒体肌病和多系统受累的患者的几个组织中线粒体基因组中存在约 8 kb 的重复。两名患者都是异质性的。