转移蛋白质颗粒复合物，亚基 4; TRAPPC4

结合素

HGNC 批准的基因符号：TRAPPC4

细胞遗传学位置：11q23.3 基因组坐标（GRCh38）：11:119,018,766-119,024,134（来自 NCBI）

▼ 说明

TRAPPC4 基因编码 TRAPP 复合物的高度保守成分，该复合物调节关键的细胞内囊泡转移事件，包括分泌，并参与自噬。它还充当鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）（Van Bergen 等人的总结，2020）。

▼ 克隆与表达

埃塞尔等人（2000）克隆了小鼠Trappc4，他们将其称为synbindin。推导的 219 个氨基酸的蛋白质包含与参与囊泡转移或突触功能的蛋白质同源的片段，包括一个非经典的 PDZ 结构域，后面是一个 TRAPPC1（610969） 样结构域，以及一个类似于短胞质片段的 C 端尾部RYR2（180902）。通过数据库分析，Ethell 等人（2000） 鉴定出人类突触结合蛋白，它也编码 219 个氨基酸的蛋白质。对几种小鼠组织的 Northern 印迹分析发现，肝脏和骨骼肌中的表达量最高，其次是肾脏、心脏和大脑。 RT-PCR、原位杂交和免疫组织化学分析检测到分化神经元中突触结合蛋白的强表达。在成年小鼠中枢神经系统中，大神经元如锥体神经元、浦肯野细胞和运动神经元的表达最高，而在较小的颗粒型神经元中表达较弱或检测不到。成年小鼠大脑皮层的免疫金电子显微镜检测到突触后膜和突触后密度、树突轴的细胞内囊泡、膜池和高尔基体中主要存在协同结合蛋白。

▼ 基因功能

Ethell 等人使用酵母 2-杂交实验、共免疫沉淀测定和体外 Pull-down 测定（2000） 证明小鼠 Synbindin 与大鼠 syndecan-2（SDC2; 142460） 直接相互作用。酵母 2-杂交分析还表明，synbindin 与大鼠 syndecan-4（SDC4；600017） 相互作用。突变分析表明，相互作用需要 Synbindin 的 PDZ 样结构域和 Sdc2 C 端结构域中的 EFYA 基序。转染了 Synbindin 和 Sdc2 的原代大鼠海马神经元沿树突棘表达成簇的蛋白质。缺乏 EFYA 基序的 Sdc2 形成缺乏突触结合蛋白的簇，表明突触结合蛋白聚类依赖于 Sdc2。埃塞尔等人（2000） 得出结论认为，突触结合蛋白在突触后膜转移中发挥作用。

▼ 测绘

Stumpf（2020） 根据 TRAPPC4 序列（GenBank BC010866.1） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 TRAPPC4 基因对应到染色体 11q23.3。

▼ 分子遗传学

Van Bergen 等人对来自 3 个不相关家庭的 7 名患有神经发育障碍（伴有癫痫、痉挛和脑萎缩）的儿童（NEDESBA；618741） 进行了研究（2020） 在 TRAPPC4 基因（c.454+3A-G, 610971.0001） 中发现了一个反复出现的纯合剪接位点突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中仅以杂合状态发现频率较低（0.0002419）。对 1 名患者的成纤维细胞的分析证实了剪接缺陷，蛋白质印迹分析显示产生了一些野生型蛋白，但与对照相比水平显着降低；没有检测到截短的蛋白质，这与突变转录本的无义介导的 mRNA 衰减一致。与对照组相比，来自 1 名患者的成纤维细胞显示完全组装的 TRAPP 复合物水平总体下降。单倍型分析与创始人效应不一致，而是暗示了突变热点。对患者成纤维细胞的详细功能研究表明，ER/高尔基体分泌缺陷可以通过转染野生型 TRAPPC4 来修复，以及自噬和自噬体​​形成的缺陷。在 Trappc4 直向同源物水平降低的酵母 trs23 温度敏感突变体中观察到类似的缺陷，包括组装的 TRAPP 复合物水平降低以及分泌和自噬缺陷。研究结果表明，表型的多效性是由细胞转移和自噬的缺陷造成的（Van Bergen（2020） 指出，他们的文章图 2A 中的谱系中出现了几个错误；正确的信息出现在补充表 1 中。补充表 1 中未列出家族 2 中的一名已故患者，因为该患者的 DNA（2-II-1） 无法用于测试。）

Ghosh 等人在来自 17 个不同种族的无关家庭的 23 名 NEDESBA 患者中（2021） 鉴定了 TRAPPC4 基因（c.454+3A-G; 610971.0001） 中反复剪接位点突变的纯合性，该突变先前已被 Van Bergen 等人鉴定（2020）。该突变是通过全外显子组或全基因组测序鉴定的。对 1 名患者（患者 15）的皮肤成纤维细胞进行 RNA 测序显示，由于使用了隐秘的剪接供体位点，TRAPPC4 的外显子 3 部分发生了跳跃，预计这会导致过早停止和无义介导的衰变。戈什等人（2021） 报告称，c.454+3A-G 突变在全世界人群中相对常见，但认为该变体不太可能源自共同的共同祖先，因为在他们或之前研究的家族中没有发现共享的单倍型。

一名女孩的父母是印度人，没有报告称有血缘关系，与 NEDESBA、Kaur 等人（2020） 鉴定了 TRAPPC4 基因外显子 3 中 c.454+3A-G 突变的纯合性。通过外显子组测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。该变异并不存在于包含 693 名个体的内部外显子组测序数据库中。自合性作图证明了 123 Mb 的纯合性区域，在 2.24 Mb 的纯合性区域中发现了变异。

Majethia 等人在来自 2 个无关印度裔家庭的 3 名 NEDESBA 儿童中（2022） 鉴定了 TRAPPC4 基因错义突变的纯合性（L64P, 610971.0002; P93L, 610971.0003）。两个家庭的父母都是突变杂合子。

关联待确认

Saad 等人的 2 名兄弟患有发育迟缓和轻度至中度小脑萎缩，他们的父母都是利比亚近亲（2020） 鉴定了 TRAPPC4 基因中 27 bp 框内缺失的纯合性（c.638_*4del, NM_016146.4）。删除破坏了规范的终止密码子，导致编码序列的终止和进一步延伸，直到 3-prime 非翻译区域中的下一个框内终止密码子。预计转录物将逃脱无义介导的衰变，并导致蛋白质延长 29 个氨基酸，在 C 末端形成额外的螺旋结构。父母和未受影响的姐妹都是该变异的杂合子。没有功能研究的报道。两兄弟分别为 7 岁和 3 ，运动发育迟缓，随后出现粗大运动退化，并在 2 岁时出现步态不稳定。生长和头部大小均在正常范围内，未观察到畸形特征。神经系统检查显示肌张力减退和小脑体征，包括构音障碍、横向眼球震颤和小脑性共济失调。脑部 MRI 显示无脑萎缩，有轻度小脑萎缩和中度蚓部萎缩。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 伴有癫痫、痉挛和脑萎缩的神经发育障碍
TRAPPC4、IVS3DS、A-G、+3（rs375776811）

Van Bergen 等人对来自 3 个不相关家庭的 7 名患有神经发育障碍（伴有癫痫、痉挛和脑萎缩）的儿童（NEDESBA；618741） 进行了研究（2020） 在 TRAPPC4 基因的内含子 3 中鉴定出纯合的 A 到 G 转变（c.454+3A-G, NM_016146.5），导致剪接位点改变、外显子 3 的跳跃、移码和提前终止（Leu120AspfsTer9）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中以杂合状态发现了 68 次（频率为 0.0002419），但从未以纯合状态发现。对 1 名患者的成纤维细胞的分析证实了剪接缺陷，野生型转录物几乎完全丢失，异常转录物的产生增加，表明存在不完全渗透剪接缺陷。蛋白质印迹分析显示野生型蛋白产生了一些，但与对照相比水平显着降低；没有检测到截短的蛋白质，这与突变转录本的无义介导的 mRNA 衰减一致。与对照组相比，来自 1 名患者的成纤维细胞显示完全组装的 TRAPP 复合物水平总体下降。单倍型分析与创始人效应不一致，而是暗示了突变热点。另外一名受影响的死者没有进行 DNA 检测，但很可能携带相同的纯合突变。

Ghosh 等人在来自 17 个无关家庭的 23 名 NEDESBA 患者中（2021） 鉴定了 TRAPPC4 基因外显子 3 中 c.454+3A-G 突变的纯合性。该突变是通过全外显子组或全基因组测序鉴定的。测序数据库中c.454+3A-G突变的次要等位基因频率较高，例如gnomAD（v.2.1.1）中为0.024%，千人基因组计划中为0.054%，NHLBI外显子组测序计划中为0.033%；然而，在他们或之前研究的家庭中没有发现共同的单倍型。对 1 名患者（患者 15）的皮肤成纤维细胞进行 RNA 测序显示，由于使用了隐秘的剪接供体位点，TRAPPC4 的外显子 3 部分发生了跳跃，预计这会导致过早停止和无义介导的衰变。

Kaur 等人在一名患有 NEDESBA 的 1 岁零 7 个月大的女孩中，她的父母是印度裔，但没有报告称有血缘关系（2020） 鉴定了 TRAPPC4 基因外显子 3 中 c.454+3A-G 突变的纯合性。通过外显子组测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。

.0002 伴有癫痫、痉挛和脑萎缩的神经发育障碍
TRAPPC4、LEU64PRO

Majethia 等人发现，一名由近亲父母（家庭 1）出生的男孩患有神经发育障碍，伴有癫痫、痉挛和脑萎缩（NEDESBA；618741）（2022） 鉴定了 TRAPPC4 基因中 c.191T-C 转换（c.191T-C, NM_016146.6） 的纯合性，导致 leu64 到 pro（L64P） 取代。未受影响的父母是该变异的杂合子。

.0003 伴有癫痫、痉挛和脑萎缩的神经发育障碍
TRAPPC4、PRO93LEU

Majethia 等人在 2 名患有神经发育障碍（伴有癫痫、痉挛和脑萎缩）的同胞中（NEDESBA; 618741），他们是近亲父母所生（2022） 鉴定了 TRAPPC4 基因中 c.278C-T 转换（c.278C-T, NM_016146.6） 的纯合性，导致 pro93 到 leu（P93L） 的取代。未受影响的父母为突变杂合子，未受影响的同胞具有野生型等位基因。