小头畸形 22，原发性，常染色体隐性； MCPH22

有证据表明常染色体隐性遗传原发性小头畸形 22（MCPH22） 是由染色体 11q25 上的 NCAPD3 基因（609276） 纯合或复合杂合突变引起。

有关原发性小头畸形的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 MCPH1（251200）。

▼ 临床特征

马丁等人（2016） 报道了 2 名无血缘关系的男孩患有原发性小头畸形。一名患者（P2） 是一名 6 岁男孩，患有身材矮小（-5.7 SD） 和小头畸形（-5.4 SD）。他发育正常，但后来患上恶性间变性髓母细胞瘤，导致 11 岁时死亡。第二名患者（P4） 是一名 7 岁男孩，患有较轻的小头畸形（-2.7 SD）、中度发育迟缓、癫痫发作和肢体张力亢进。

▼ 遗传

Martin 等人报道的 MCPH22 在家庭中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Martin 等人在 2 名无关的 MCPH22 患者（P2 和 P4）中（2016） 鉴定了 NCAPD3 基因中的纯合或复合杂合突变（609276.0001-609276.0003）。第一个患者的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；第二名患者的突变是通过靶向测序发现的。这两种突变都随着家族中的疾病而分离。具有移码和剪接位点突变的 P2 比具有错义突变的 P4 具有更严重的表型。与对照组相比，两名患者的成纤维细胞显示出染色体分离受损和有丝分裂凝聚恢复异常。在 P2 细胞中，这与中期和后期细胞数量增加、超细 DNA 桥增加、微核不同程度增加和非整倍性增加有关，所有这些都表明有丝分裂时的去连接失败。这些异常可能会降低神经细胞的增殖、活力和存活率，导致小头畸形。研究结果表明，这些突变破坏了凝缩蛋白依赖性有丝分裂染色体的完整性。

▼ 动物模型

马丁等人（2016） 发现，与对照组相比，Ncaph2 基因（611230） 是凝缩蛋白 II 与 NCAPD3 复合物的一部分，具有杂合或纯合 I15N 突变的小鼠出现小头畸形，脑重量下降，皮质表面减少。这些异常在纯合子小鼠中比在杂合子小鼠中更严重，与后期染色质桥增加以及与对照相比顶神经元祖细胞中染色体分离受损有关，导致神经元细胞增殖和存活率下降。有丝分裂纺锤体方向正常。