转录因子 7-L样 2； TCF7L2

T 细胞转录因子 4，前； TCF4，前

此条目中涉及的其他实体：
包含 TCF7L2/VTI1A 融合基因

HGNC 批准的基因符号：TCF7L2

细胞遗传学位置：10q25.2-q25.3 基因组坐标（GRCh38）：10:112,950,247-113,167,678（来自 NCBI）

▼ 说明

TCL7L2 基因产物是一种含有高迁移率基团（HMG）框的转录因子，与血糖稳态有关。 Yi等人的研究（2005）表明 TCL7L2 通过 Wnt 信号通路抑制肠内分泌细胞中的胰高血糖素原基因，从而调节胰高血糖素原（138030）发挥作用。

▼ 克隆与表达

HMG 框是 DNA 结合域。 TCF7（189908），也称为 TCF1，和 LEF1（153245），也称为 TCF1-α，是包含几乎相同的 HMG 框的人类淋巴转录因子。 Castrop 等人使用基于 TCF7 和 LEF1 的 HMG 框的简并寡核苷酸对人类基因组 DNA 进行 PCR（1992）鉴定了 TCF7L1（604652）和 TCF7L2 基因，他们分别将其称为 TCF3 和 TCF4。 TCF7L1 和 TCF7L2 在淋巴谱系细胞中不表达。 TCF7L1、TCF7L2 和 TCF7 的 HMG 框推导的氨基酸序列显示出惊人的同源性。作者提出了包含 TCF7 样 HMG 框的转录因子亚家族的存在。

普罗库尼娜-奥尔森等人（2009）鉴定了几种 TCF7L2 剪接变体。全长蛋白包含一个 N 端 β-连环蛋白（CTNNB1; 116806）结合结构域，随后是一个 Groucho（TLE1; 600189）相互作用结构域，这是一个进化上保守的 C 端 CRARF（MASP1; 600521）型结构域，和 C 端 CTBP（602618）结合位点。 Prokunina-Olsson 等人使用基于常见外显子的引物进行 PCR 分析（2009）在胰腺中检测到 TCF7L2 总体表达最高，其次是结肠、脑、小肠、单核细胞和肺。在检查的所有其他组织中检测到较低的表达，并且在激活或静息的 T 细胞和 B 细胞中检测到很少或没有表达。外显子特异性 PCR 显示了几种剪接变体的组织特异性表达。缺乏外显子 1 和 2 的转录本预计会编码缺乏 β-连环蛋白结合域的蛋白质。含有外显子 13b 的转录本编码缺乏 CTBP 结合位点的蛋白质，仅在胰岛、胰腺和结肠中检测到。普罗库尼娜-奥尔森等人（2009）得出结论，选择性剪接会导致 TCF7L2 蛋白抑制或激活 WNT 信号通路。

▼ 基因功能

结直肠癌（114500）中 APC 基因（611731）的失活允许 β-连环蛋白（CTNNB1; 116806）积累并与 TCF4 转录因子复合，从而激活 TCF4 调节基因的表达（Korinek 等，1997；莫林等人，1997）。 β-连环蛋白/TCF4 复合物的基因激活是癌症发展中的一个关键事件，这一事实表明，APC 中缺乏体细胞突变的结直肠癌子集在 β-连环蛋白基因中表现出体细胞突变。据推测，这些突变会使 β-连环蛋白对 APC 和 GSK3B 的调节不敏感（605004）。因此，β-连环蛋白积累并激活 TCF4 调节基因（Morin 等，1997）。

罗多瓦等人（2002）提出了 β-连环蛋白诱导 PKD1 表达的证据（601313）。他们分析了 PKD1 的启动子区域并鉴定了许多反式激活因子，包括 4 个 TCF 结合元件（TBE）。当共转染到表达 TCF4 的 HEK293T 细胞中时，β-连环蛋白诱导含有 6 倍 TBE1 的报告构建体。 TCF4 显性失活或 TBE1 序列缺失会抑制诱导。凝胶位移测定证实TCF4和β-连环蛋白可以与TBE1位点复合，并且稳定转染β-连环蛋白的HeLa细胞响应内源性PKD1 mRNA水平升高。罗多瓦等人（2002）得出结论，PKD1 基因是 β-连环蛋白/TCF 途径的靶标。

范德韦特林等人（2002）表明，破坏结直肠癌细胞中的 β-连环蛋白/TCF4 活性可诱导快速 G1 停滞，并阻断结肠隐窝增殖室中具有生理活性的遗传程序。巧合的是，诱导了肠道分化程序。 TCF4 靶基因 MYC（190080）通过直接抑制 CDKN1A（116899）启动子在这一转换中发挥核心作用。 β-连环蛋白/TCF4 活性破坏后，MYC 表达减少，释放 CDKN1A 转录，进而介导 G1 期停滞和分化。作者得出结论，β-连环蛋白/TCF4 复合物构成了控制健康和恶性肠上皮细胞增殖与分化的主开关。

巴特勒等人（2002）表明，β-连环蛋白和 TCF 反向控制 EphB2（600997）/EphB3（601839）受体及其配体肝配蛋白 B1（EFNB1; 300035）在结直肠癌中以及沿隐窝绒毛轴的表达。 EphB2 和 EphB3 基因的破坏表明，它们的基因产物限制细胞混合并在肠上皮内分配细胞群。在 EphB2/EphB3 缺失小鼠中，增殖和分化群体混合在一起。在成年 EphB3 -/- 小鼠中，潘氏细胞并不沿着向下的迁移路径，而是沿着隐窝和绒毛分散。作者得出的结论是，在肠上皮中，β-连环蛋白和 TCF 通过 EphB/ephrin B 系统将增殖和分化与细胞群的分类结合起来。

纳泰里等人（2005）表明磷酸化的 c-JUN（165160）与 HMG框转录因子 TCF4 相互作用，形成包含 c-JUN、TCF4 和 β-catenin 的三元复合物。染色质免疫沉淀测定揭示了 c-JUN 启动子上的 JNK（参见 601158）依赖性 c-JUN-TCF4 相互作用，并且 c-JUN 和 TCF4 在报告基因测定中以 β-连环蛋白依赖性方式协同激活 c-JUN 启动子。在肠癌 Apc（Min）小鼠模型中（参见 611731），c-JUN N 末端磷酸化的基因消除或肠道特异性条件性 c-JUN 失活可减少肿瘤数量和大小并延长寿命。因此，Nateri 等人（2005）得出结论，c-JUN 和 TCF4 之间的磷酸化依赖性相互作用通过整合 JNK 和 APC/β-连环蛋白（激活 WNT（参见 164820）信号传导的 2 条不同途径）来调节肠道肿瘤发生。

葡萄糖醛酸差向异构酶（GLCE; 612134）负责细胞表面多糖硫酸乙酰肝素（HS）的 D-葡萄糖醛酸（GlcA）差向异构化为 L-艾杜糖醛酸（IdoA），赋予新生的 HS 多糖链结合的能力生长因子和细胞因子。 Ghiselli 和 Agrawal（2005）使用逐步删除和定点诱变，在 GLCE 启动子的增强子区域鉴定了 2 个 β-连环蛋白-TCF4 复合物的顺式作用结合元件。电泳迁移率变动和超变动分析证实了 β-连环蛋白-TCF4 与 GLCE 的这些序列的结合。人结肠癌细胞系中的 GLCE 表达与 β-catenin-TCF4 反式激活复合物的激活程度相关。此外，β-catenin-TCF4 的异位表达增加了 HS 中 GLCE 转录水平并提高了 GlcA 差向异构化率。 Ghiselli 和 Agrawal（2005）得出结论，β-连环蛋白-TCF4 反式激活途径在调节 GLCE 表达中起主要作用，从而有助于调节 HS 生物合成及其结构组织。

在胚胎发生和肿瘤形成过程中，TCF/LEF 蛋白与 Wnt 信号通路中的 CTNNB1 形成转录单位。山田等人（2006）之前曾报道 NLK（609476）通过 TCF/LEF 蛋白的磷酸化负向调节 Wnt 信号传导。通过酵母 2-杂交和免疫共沉淀分析，他们发现非洲爪蟾和人类 NARF（RNF138；616319）与 NLK 相互作用。 NARF 以剂量依赖性方式泛素化 TCF4 和 LEF1，但不泛素化 NLK。包含野生型 NLK（而非激酶死亡的 NLK）增强了 NARF 与 TCF4 或 LEF1 之间的相互作用。 NLK 促进 TCF4 和 LEF1 的 NARF 依赖性泛素化，并增强蛋白酶体介导的 TCF4 和 LEF1 降解。报告基因测定证实 NARF 抑制 Wnt 反应元件的 TCF/LEF 依赖性激活。非洲爪蟾胚胎中 Narf 的表达抑制了 Ctnnb1 依赖性第二轴的形成，HeLa 细胞中 NARF 的敲低增强了 WNT3A（606359）依赖性基因表达。山田等人（2006）得出结论，NARF 是 Wnt 信号传导的 NLK 相关负调节因子，可泛素化磷酸化的 TCF/LEF 蛋白，从而靶向它们进行降解。

摩尔等人（2008）表明，表位标记的哺乳动物 Mtgr1（CBFA2T2; 603672）、Mtg8（RUNX1T1; 133435）和 Mtg16（CBFA2T3; 603870）在共转染的 COS-7 细胞中与人 TCF4 相互作用。 β-连环蛋白破坏 Mtg 蛋白与 TCF4 的相互作用。其他研究表明，MTG 蛋白在 Wnt 信号通路中的 β-连环蛋白下游发挥作用。

舒等人（2009）发现，与 7 名健康对照者相比，7 名 2 型糖尿病患者（T2D；125853）的胰腺切片中 TCF7L2 蛋白水平降低。在人 T2D 胰岛以及用 TCF7L2（siTCF7L2） siRNA 处理的分离人胰岛中，胰高血糖素样肽 1（GLP1R; 138032）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIPR; 137241）受体的表达降低。在 siTCF7L2 处理的分离人胰岛中，葡萄糖、GLP1 和 GIP（137240）刺激的胰岛素分泌受到损害，而 KCl 或环磷酸腺苷（cAMP）则不受此影响。 TCF7L2 缺失导致 GLP1 和 GIP 刺激的 AKT（AKT1; 164730）磷酸化减少，以及 AKT 介导的 Foxo-1（FOXO1A; 136533）磷酸化和核排斥减少。舒等人（2009）表明，β 细胞功能和存活可能通过 T2D 中 TCF7L2 与 GLP1R/GIPR 表达和信号传导之间的相互作用进行调节。

中野等人（2010）鉴定了小鼠和人类 TMEPAI 基因内含子 1 内的保守区域（606564）。使用小鼠和人类构建体和细胞系，他们发现由小鼠内含子 1 保守区域驱动的报告构建体可以通过 TGF-β（190180）或 Wnt（参见 606359）信号单独激活，或者通过这些途径协同作用来提高活性。 Wnt 信号传导包括 β-连环蛋白（116806）和 Tcf7l2 之间的相互作用，其中 Tcf7l2 与特定的 Tcf7l2 结合位点结合。 TGF-β 信号传导成分包括 Smad3（603109）、Smad4（600993）和 Tcf7l2，其中 2 个 Smad 蛋白直接与 Tcf7l2 结合位点附近的 3 个 Smad 结合元件结合。

索特洛等人（2010）鉴定了一个高度保守的增强子元件，命名为增强子 E，位于 MYC 基因端粒超过 340 kb 处。报告基因检测和染色质免疫沉淀分析表明，β-连环蛋白/TCF4 与增强子 E 相互作用并激活 MYC 报告基因的表达。染色体构象捕获分析表明增强子和 MYC 启动子之间形成长距离 DNA 环。

邓肯等人（2019）表明，糖尿病相关基因 Tcf7l2 在啮齿类动物大脑的内侧缰核区域密集表达，调节烟碱乙酰胆碱受体的功能。抑制内侧缰核中的 Tcf7l2 信号传导会增加小鼠和大鼠的尼古丁摄入量。尼古丁通过 Tcf7l2 依赖性刺激内侧缰核增加血糖水平。病毒追踪实验发现了从内侧缰核到胰腺的多突触连接，有尼古丁消耗史的野生型大鼠表现出胰高血糖素（138030）和胰岛素（176730）循环水平升高，以及类似糖尿病的血糖稳态失调。相比之下，突变型 Tcf7l2 大鼠对尼古丁的这些作用具有抵抗力。邓肯等人（2019）得出的结论是，他们的研究结果表明，TCF7L2 调节尼古丁对缰核-胰腺轴的刺激作用，从而将尼古丁的成瘾特性与其促进糖尿病的作用联系起来。

▼ 基因结构

杜瓦尔等人（2000）确定了TCF4的基因组结构。他们鉴定出 17 个外显子，其中 5 个是替代外显子。无论是通过实验还是通过 EST 数据库中的 BLAST 方法进行计算机模拟，他们观察到了 4 个替代剪接位点。位于 TCF4 基因 3-prime 部分的 3 个连续外显子的替代使用改变了最后一个外显子中使用的阅读框，导致合成了许多具有短、中或长 C 末端的 TCF4 同工型。

普罗库尼娜-奥尔森等人（2009）鉴定了 TCF7L2 基因中的 18 个外显子，包括 6 个替代外显子（3a、4a、12、13、13a 和 13b）。他们还在外显子 4a、6 和 8 中发现了几个短的框内插入。六个可能的转录起始位点位于外显子 2 的上游，翻译起始密码子存在于外显子 1 和 3 中。

▼ 细胞遗传学

VTI1A/TCF7L2融合基因

巴斯等人（2011）报道了 9 名结直肠癌患者（114500）的全基因组测序，包括原发性结直肠肿瘤和匹配的邻近非肿瘤组织，平均覆盖率分别为 30.7 倍和 31.9 倍。他们发现每个肿瘤平均有 75 个体细胞重排，包括染色体对之间的复杂易位网络。 11 种重排编码预测的框内融合蛋白，包括在 97 种结直肠癌中的 3 种中发现的 VTI1A（614316）和 TCF7L2 的融合。尽管 TCF7L2 编码 TCF4，在结直肠癌发生过程中与 β-连环蛋白协同作用，但该融合体缺乏 TCF4 β-连环蛋白结合域。巴斯等人（2011）发现一种含有融合基因的结直肠癌细胞系依赖于 VTI1A-TCF7L2，利用 RNA 干扰介导的敲低实现不依赖贴壁的生长。

▼ 测绘

杜瓦尔等人（2000）通过 FISH 将 TCF7L2 基因定位到染色体 10q25.3。

▼ 分子遗传学

2 型糖尿病，易感性

雷尼斯多蒂尔等人（2003）在冰岛人群中发现 2 型糖尿病（T2D; 125853）与染色体 10q 存在暗示性联系。在墨西哥裔美国人中也观察到了 10q 连锁区域（Duggirala 等，1999）。格兰特等人（2006）在 10q 的 10.5 Mb 间隔内对冰岛 2 型糖尿病患者和对照个体的 228 个微卫星标记进行了基因分型。 TCF7L2 基因内含子 3 内的微卫星 DG10S478 与 2 型糖尿病相关； p = 2.1 x 10（-9）。这在丹麦队列中得到了重复，p = 4.8 x 10（-3），在美国队列中也得到了重复，p = 3.3 x 10（-9）。两个 SNP，rs12255372（602228.0002）和 rs7903146（602228.0001），与 DG10S478 存在强连锁不平衡，并显示出与 2 型糖尿病类似的强相关性（p 小于 10（-15））。与非携带者相比，危险等位基因的杂合子和纯合子携带者（分别占人群的 38% 和 7%）的相对风险分别为 1.45 和 2.41。这相当于 21% 的人群归因风险。

弗洛雷斯等人（2006）测试了 Grant 等人确定的 2 个 SNPS 是否有效（2006）在糖尿病预防计划中预测了糖耐量受损的人进展为糖尿病的情况，其中将生活方式干预或二甲双胍治疗与安慰剂进行比较。这 2 个 SNP 似乎与糖耐量受损人群患糖尿病的风险增加有关。 TCF7L2 中的风险基因型与β细胞功能受损相关，但与胰岛素抵抗无关。

为了寻找影响 2 型糖尿病易感性的遗传变异，Sladek 等人（2007）在法国病例对照队列中测试了 392,935 个 SNP。 2 型糖尿病病例和对照之间基因型频率差异最显着的标志物被快速追踪，用于第二个队列的测试。除了证实与 TCF7L2 基因的已知关联之外，还确定了 4 个含有变异的位点，这些变异会导致 2 型糖尿病风险。这些位点包括锌转运蛋白 SLC30A8（611145）中的非同义多态性（仅在产生胰岛素的 β 细胞中表达）和 2 个连锁不平衡块，其中包含可能参与 β 细胞发育或功能的基因：IDE（146680）-KIF11（ 148760）-HHEX（604420）和 EXT2（608210）-ALX4（605420）。斯拉德克等人（2007）得出的结论是，这些关联解释了大部分疾病风险，并构成了阐明复杂遗传性状的全基因组方法的原理证明。

Parra 等人使用逻辑回归模型，纳入了 286 名墨西哥 2 型糖尿病患者和 275 名对照者的个体血统、性别、年龄、体重指数和教育程度（2007）分析了 TCF7L2 基因内含子 3 和 2 SNP 中的 DG10S478 微卫星，即 rs12255372 和 rs7903146，分别位于 TCF7L2 基因的内含子 4 和 3 中。在这个墨西哥样本中，所有 3 个标记均处于严重不平衡状态。帕拉等人（2007）观察到 rs12255372 和 DG10S478 与 2 型糖尿病之间存在显着关联（分别为 OR = 1.78，p = 0.017 和 OR = 1.62，p = 0.041）。 rs7903146 的结果并不显着。

泽吉尼等人（2007）使用 Wellcome Trust 病例控制联盟（2007）生成的 1,924 例糖尿病病例和 2,938 例人群对照数据，对 3,757 例其他病例和 5,346 例对照进行分析，以及来自其他机构的等效数据，进行了 2 型糖尿病的全基因组关联研究。国际财团。 TCF7L2 基因中的 SNP 在全基因组范围内观察到最强的关联信号。在 SNP rs7901695 处，优势比为 1.37，CI = 1.25-1.49，p = 6.7 x 10（-13）。该SNP与rs7903146存在强连锁不平衡。在斯科特等人的一项类似研究中（2007），rs7903146 SNP 在全数据荟萃分析中达到全基因组显着性，OR 为 1.37，p = 1.0 x 10（-48）。在哈佛大学、麻省理工学院博德研究所、隆德大学和诺华生物医学研究所的糖尿病遗传学计划的研究中（2007 年），TCF7L2 是排名第三的关联（P 小于 10（-6）），作者指出Scott 等人认为，这种关联是 Wellcome Trust 病例控制联盟（2007）全基因组扫描中的顶级结果之一（2007）和斯拉德克等人（2007）。这些研究结果的一致性表明，TCF7L2 是常见 SNP 对欧洲人群 2 型糖尿病风险的最大影响。

Lyssenko 等人对 2 组斯堪的纳维亚受试者进行了 22 年的跟踪研究（2007）发现 rs7903146 的 CT/TT 基因型强烈预测未来的 2 型糖尿病。对队列中的瑞典和芬兰个体进行的广泛代谢研究表明，TCF7L2 变异导致的 2 型糖尿病风险增加涉及肠岛轴、胰岛中基因表达增强以及胰岛素分泌受损。

吴等人（2007）检查了 TCF7L2 基因的 22 个 SNP 与香港华人 2 型糖尿病的关联。在一项病例对照研究中，他们复制了先前在日语中发现的与 rs11196205（602228.0003）（OR，2.11；95% CI，1.04-4.26）的关联。他们没有发现与之前在白种人中发现的 rs7903146（OR，1.27；95% CI，0.71-2.29）相关，但确实发现了另一个 SNP，rs11196218 G 等位基因，位于相邻的连锁不平衡块中，该等位基因赋予了2 型糖尿病（OR，1.43；95% CI，1.14-1.79），导致人群归因风险高达 42%。他们在一个家庭样本中复制了 rs11196218 及其单倍型与 2 型糖尿病的关联（p 小于 0.05）。

三宅等人（2008）分析了 2,214 名日本 2 型糖尿病患者和 1,873 名对照者的 TCF7L2 基因中的 5 个 SNP，并复制了与 rs7903146、rs12255372 和 rs11196205 等位基因的显着关联，证实 TCF7S2 是日本 2 型糖尿病的重要易感基因。日本人口。然而，他们并没有复制之前报道的与 rs11196218 或 rs290487 的关联。

体细胞突变

杜瓦尔等人（2000）使用变性梯度凝胶电泳（DGGE）和/或直接测序对一系列 24 种结直肠癌细胞系进行了突变筛选。他们总共发现了 12 个变体，其中 8 个位于编码区。这些变体包括 Duval 等人先前在结直肠癌细胞系中鉴定的（A）9 编码重复中 A 缺失的 4 个例子（1999）。

关联待确认

迪亚斯等人（2021）报道了 11 名不相关的、主要是患有可变神经发育障碍的儿科个体，他们在 TCF7L2 基因中存在从头杂合变异。进行外显子组测序后，通过 GeneMatcher 程序确定患者。鉴定出 2 个剪接位点、2 个无义位点、2 个移码位点和 5 个错义变体。错义变体发生在保守残基处且不存在于 gnomAD 数据库中，聚集在 HMG 结构域内或附近。剪接位点变异预计会改变剪接，无义突变和移码突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减。所有患者均出现言语和语言发育迟缓，其中 8 名患者出现粗大运动技能迟缓，步行轻度迟缓（24 个月）。只有 5 人被发现智力发育受到损害； 1 名患者在 7 岁时无法说话。许多患者存在行为异常，包括自闭症、注意力缺陷多动障碍、沟通问题和睡眠障碍。大约一半的患者患有近视。其他可变特征包括非特异性面部畸形、皮肤异常和远端骨骼缺陷。尽管作者假设单倍剂量不足是一种致病分子机制，但并未进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

为了研究 Tcf4（由 Tcf7l2 基因编码）的生理作用，Korinek 等人（1998）通过同源重组破坏 Tcf7l2。纯合子小鼠在出生后不久就死亡。观察到单一组织病理学异常。肠内胚层向上皮细胞的明显正常转变发生在大约胚胎日（E）14.5。然而，在绒毛之间的预期隐窝区域中没有维持增殖区室。因此，新生儿上皮完全由分化的、不可分裂的绒毛细胞组成。科里内克等人（1998）得出结论，Tcf7l2 控制的遗传程序维持了小肠的隐窝干细胞。 APC 缺陷的上皮细胞中 Tcf4 的组成活性可能通过维持干细胞特征而促进其恶性转化。

阮等人（2009）发现单独敲除 Tcf3 或 Tcf4 对小鼠毛发表型没有明显影响，但 Tcf3/Tcf4 双敲除会导致严重的皮肤和毛发缺陷。 Tcf3/Tcf4 缺失的新生儿皮肤比正常皮肤更薄，并且通常缺乏胡须。 Tcf3/Tcf4缺失的皮肤显示出细胞凋亡的迹象，并且当移植到裸鼠上时，变得萎缩，无法修复伤口，并且逐渐丧失，显示出无法维持长期自我更新的皮肤上皮细胞群。 Tcf3/Tcf4 缺失的皮肤细胞在培养物中生长不良并且无法传代存活。对正常皮肤和 Tcf3/Tcf4 缺失皮肤表达的 mRNA 进行微阵列分析表明，Tcf3 和 Tcf4 通过 Wnt 依赖性和 Wnt 孤立信号传导维持皮肤上皮干细胞。

舒等人（2009）显示 2 型糖尿病啮齿动物模型的胰腺 β 细胞中 TCF7L2 表达存在显着差异。与非糖尿病啮齿动物对照相比，糖尿病 db/db 小鼠、温哥华糖尿病脂肪（VDF） Zucker 大鼠和高脂肪/高蔗糖饮食治疗小鼠的分离胰岛中 mRNA 水平大约增加了 2 倍，但蛋白质水平减少了。

萨维奇等人（2011）发现Tcf7l2 -/- 小鼠以预期的孟德尔比例出生，但它们出生时血糖较低，并在24小时内死亡。 Tcf7l2 +/- 小鼠比野生型同窝小鼠更瘦，并且在喂食高脂肪饮食时表现出增强的葡萄糖耐量。由 92-kb 人 TCF7L2 启动子区域驱动的经过基因改造携带多达 3 个额外 Tcf7l2 拷贝的小鼠出现了剂量依赖性葡萄糖不耐受，与野生型同窝小鼠相比，其空腹胰岛素水平升高。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 2 型糖尿病，易感性
TCF7L2、IVS3、C-T（rs7903146）

格兰特等人在冰岛人群中（2006）发现 TCF7L2 基因中的 SNP rs7903146 和内含子 3 中的微卫星标记 DG10S478 之间存在强连锁不平衡，与 2 型糖尿病相关（T2D; 125853）（p = 2.1 x 10（-9））。

赫尔加森等人（2007）通过在西非和丹麦 2 型糖尿病病例对照研究以及一项扩展的冰岛研究中的复制，将 TCF7L2 2 型糖尿病风险变异 HapB（T2D）的定义细化为 SNP rs7903146 的祖先 T 等位基因。他们还发现了同一基因的另一种变体 HapA，该变体显示了东亚、欧洲和西非人群中正选择的证据。值得注意的是，HapA 显示出与男性体重指数（BMI）以及饥饿饱腹激素 ghrelin（GHRL; 605353）和瘦素（LEP; 164160）浓度变化的暗示相关性，表明 HapA 的选择优势可能是介导的通过对能量代谢的影响。

2型糖尿病基因可能通过母体基因型（通过增加母体妊娠期血糖）或通过胎儿基因型（通过改变胎儿胰岛素分泌）影响出生体重。弗雷西等人（2007）评估了 TCF7L2 基因在出生体重中的作用。他们对来自 6 项研究的 15,709 名出生体重的个体和来自 3 项研究的 8,344 名母亲的多态性 rs7903146 进行了基因分型。每个胎儿易感等位基因拷贝均与出生体重增加 18 克相关（p = 0.001），每个母体拷贝与后代出生体重增加 30 克相关（p = 2.8 x 10（-5））。胎儿基因型表明这种关联是由母体基因型驱动的。对 10,314 名非糖尿病个体的糖尿病相关特征的分析表明，最可能的机制是风险等位基因减少母体胰岛素分泌，从而导致母体妊娠期血糖升高，从而增加后代出生体重。弗雷西等人（2007）结合了已知会改变胎儿生长的另一种常见变异，即葡萄糖激酶的 -30G-A 多态性（138079）的信息。携带 3 或 4 个风险等位基因的母亲所生的后代中，有 4% 的后代比没有携带风险等位基因的母亲所生的后代（32%）重 119 克，这与母亲在怀孕期间吸烟的影响相当。弗雷西等人（2007）得出结论，这是第一个与出生体重可重复相关的 2 型糖尿病易感性等位基因。因此，常见的基因变异可以显着影响正常的出生体重变异。

Parra 等人对 286 名墨西哥 2 型糖尿病患者和 275 名对照者进行了一项研究（2007）没有发现 rs7903146 与该疾病之间存在显着关联。

在 2 型糖尿病的全基因组关联研究中，哈佛大学和麻省理工学院博德研究所、隆德大学和诺华生物医学研究所的糖尿病遗传学计划（2007），Zeggini 等人（2007）和斯科特等人（2007）证实了 SNP rs7903146 与糖尿病易感性的关联。斯科特等人（2007）在对国际联盟数据的荟萃分析中获得了 rs7903146 的 OR 为 1.37，p = 1.0 x 10（-48）。

Steinthorsdottir 等人在一项针对 2 型糖尿病的全基因组关联研究中，对 1,399 名冰岛病例和 5,275 名对照进行了研究（2007）发现 rs7903146 赋予所有 2 型糖尿病患者最显着的风险，OR 为 1.38，p = 1.82 x 10（-10）。

玛雅人等人（2007）对 872 名瑞典 2 型糖尿病患者和 857 名年龄、性别和地理位置匹配的对照者的 TCF7L2 基因中的 4 个 SNP 进行了基因分型，并复制了先前确定的 rs7093146 与疾病之间的关联（p = 0.00002）。

Lyssenko 等人对 2 组斯堪的纳维亚受试者进行了 22 年的跟踪研究（2007）发现 rs7903146 的 CT/TT 基因型强烈预测未来的 2 型糖尿病。对瑞典和芬兰人群中的一个子集进行的广泛代谢研究表明，风险 T 等位基因与胰岛素分泌受损、肠促胰素效应和肝葡萄糖生成率增加有关。在 2 型糖尿病中，人类胰岛中的 TCF7L2 表达增加了 5 倍，特别是在 TT 基因型携带者中； TCF7L2 在人胰岛中的过度表达减少了葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

吴等人（2007）对 433 名因早发 2 型糖尿病住院的香港华人和 419 名对照者检查了 TCF7L2 基因的 22 个 SNP，没有发现与 rs7903146 存在显着关联。

三宅等人（2008）分析了 2,214 名日本 2 型糖尿病患者和 1,873 名对照者的 TCF7L2 基因中的 5 个 SNP，并证实与 rs7903146 的小等位基因显着相关（OR，1.48；p = 2.7 x 10（-4））。调整年龄、性别和体重指数后，这种关联仍然显着（调整后的 p = 0.0011）。

为了鉴定人类胰岛中的调控 DNA 活性，Gaulton 等人（2010）通过甲醛辅助分离调控元件并结合高通量测序（FAIRE-seq）来分析染色质。通过将序列变体对应到开放染色质位点，他们发现 rs7903146 位于胰岛选择性开放染色质中。此外，rs7903146 杂合的人类胰岛样本显示胰岛 FAIRE 信号存在等位基因不平衡，携带“T”风险的染色体中染色质状态更加开放。等位基因。 Gaulton 等人在胰岛 β 细胞系中使用等位基因特异性荧光素酶报告基因构建体（2010）证明 rs7903146 变体改变增强子活性，表明该位点的遗传变异与局部染色质和调控变化顺式作用。

普罗库尼娜-奥尔森等人（2009）指出内含子 3 中的 rs7903146 和内含子 4 中的 rs12255372（602228.0002）相距 50 kb，并且位于 92 kb 连锁不平衡块内。萨维奇等人（2011）发现含有rs7903146的92-kb区域在转基因小鼠中表达时具有很强的增强子活性。

.0002 2 型糖尿病，易感性
TCF7L2、IVS4、G-T（rs12255372）

格兰特等人在冰岛人群中（2006）发现 TCF7L2 基因内含子 4 中的 SNP rs12255372 与内含子 3 中的微卫星标记 DG10S478 之间存在强连锁不平衡，与 2 型糖尿病相关（T2D; 125853）（p = 2.1 x 10（-9））。

Parra 等人使用逻辑回归模型，纳入了 286 名墨西哥 2 型糖尿病患者和 275 名对照者的个体血统、性别、年龄、体重指数和教育程度（2007）分析了 TCF7L2 基因内含子 3 中的 DG10S478 微卫星和内含子 4 中的 rs12255372。墨西哥样本中所有 3 个标记均处于严重不平衡状态。帕拉等人（2007）观察到 rs12255372 和 DG10S478 与 2 型糖尿病之间存在显着关联（分别为 OR = 1.78，p = 0.017 和 OR = 1.62，p = 0.041）。

玛雅人等人（2007）对 872 名瑞典 2 型糖尿病患者和 857 名年龄、性别和地理位置匹配的对照者的 TCF7L2 基因中的 4 个 SNP 进行了基因分型，并复制了先前确定的 rs12255372 与疾病之间的关联（p = 0.000004）。

三宅等人（2008）分析了 2,214 名日本 2 型糖尿病患者和 1,873 名对照者的 TCF7L2 基因中的 5 个 SNP，并证实与 rs12255372 的次等位基因显着相关（OR，1.70；p = 9.8 x 10（-5））。调整年龄、性别和体重指数后，这种关联仍然显着（调整后的 p = 7.0 x 10（-4））。

.0003 2 型糖尿病，易感性
TCF7L2、IVS3、G-C（rs11196205）

吴等人（2007）检查了 TCF7L2 基因的 22 个 SNP 与香港华人 2 型糖尿病的关联（125853）。在一项病例对照研究中，他们复制了先前在日本人群中发现的与 rs11196205 的高危 C 等位基因（OR，2.11；95% CI，1.04-4.26）之间的关联（参见 Hayashi 等，2007）。

三宅等人（2008）分析了 2,214 名日本 2 型糖尿病患者和 1,873 名对照者的 TCF7L2 基因中的 5 个 SNP，并证实与 rs11196205 的次等位基因显着相关（OR，1.39；p = 4.6 x 10（-4））。调整年龄、性别和体重指数后，这种关联仍然显着（调整后的 p = 0.0053）。