家族性持续性口吃，2； STUT2

细胞遗传学位置：12q24.1 基因组坐标（GRCh38）：12:108,600,001-113,900,000

▼ 说明

口吃是一种言语障碍，其特征是出现音节重复、音节延长和流畅的言语中断（称为“块”）（Riaz 等人，2005 年总结）。

有关家族性持续性口吃的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 184450。

▼ 遗传

里亚兹等人（2005）指出，大约一半的口吃者有这种疾病的家族史，双胞胎和收养研究支持遗传因素。

▼ 测绘

在口吃的连锁研究中，Riaz 等人（2005）收集了巴基斯坦拉合尔市及周边地区的家庭。这些家族是高度近亲繁殖的，口吃发生在两代或两代以上，并且优先选择大量受影响的个体。对 44 个家族进行了全基因组连锁扫描。最初的非参数分析提供了 1、5、7 和 12 号染色体上连锁的证据。对 12 号染色体进行了额外的基因分型，分辨率达到 5 cM 水平，然后纳入了另外 16 个个体，使家族数量达到 46 个。对扩大数据集的分析提供了 12 号染色体连锁的一致证据，PAH（612349） 的非参数 Lod 得分为 4.61，另一种方法的 Lod 得分为 3.51。结果表明，12q 上的一个基因座可能包含一个对该人群口吃有很大影响的基因。

在一个患有口吃的巴基斯坦近亲大家庭中，康等人（2010） 将 STUT2 基因座细化至染色体 12q24 上 D12S101 和 D12S1597 之间的 10 Mb 区域。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关 NAGPA 基因变异在家族性持续性口吃 2 中可能发挥的作用的讨论，请参见 607985.0001-607985.0003。

在一个患有口吃的巴基斯坦 6 代大家族的受影响成员中，显示出与 12q 染色体的连锁（Riaz 等人，2005），Kang 等人（2010） 鉴定了 GNPTAB 基因（607840） 中的 glu1200 到 lys（E1200K） 变体。 13 名受影响个体是杂合子，12 名是纯合子。然而，该变异体并未与该疾病完全分离：3 名非携带者受到影响，2 名纯合 E1200K 携带者和 9 名杂合 E1200K 携带者未受影响。康等人（2010）表明这些人没有外显率。作者在另外 4 名口吃患者的 GNPTAB 基因中发现了另外 3 个变异。这些人都没有粘脂沉积症的特征。通过研究溶酶体酶靶向途径中的其他基因，Kang 等人（2010） 在 GNPTG（607838） 和 NAGPA（607985） 基因中各发现了 3 个变异，这些变异在 270 名口吃患者中的 11 名中被发现，但在 276 名对照者中没有发现。康等人（2010） 的结论是，控制溶酶体代谢的基因变异可能是非综合征性口吃的易感因素。康等人（2010）没有对任何已识别的突变进行功能研究。

Fedyna 等人通过对 8 个不相关的个​​体进行单倍型分析，这些个体的 GNPTAB 基因中的 E1200K 变异是杂合子或纯合子（2011） 确定它作为创始人等位基因出现在 572 代，即 14,300 年前。单倍型分析鉴定出包含该变体的常见 6.67-kb 单倍型。

▼ 动物模型

巴恩斯等人（2016） 改造小鼠在 Gnptab 基因中携带纯合的 glu1179-to-lys 突变，该突变与人类 GNPTAB 中的 glu1200-to-lys 突变同源。与野生型幼崽相比，携带突变的幼崽在与母鼠分开时，单位时间内发出的声音较少。与野生型同窝小鼠相比，它们的发声间隔也更长，并且发声更加刻板。 Gnptab 错义幼崽在一系列广泛的非声音行为方面与野生型相似。与对照组的言语相比，口吃者的言语表现出类似的异常。