锌指击中域包含的蛋白质 1; ZNHIT1

命中型锌指结构域蛋白 1
锌指蛋白，亚科 4A，成员 1； ZNFN4A1
p18-哈姆雷特

HGNC 批准的基因符号：ZNHIT1

细胞遗传学位置：7q22.1 基因组坐标（GRCh38）：7:101,218,165-101,224,190（来自 NCBI）

▼ 说明

ZNHIT1 有助于 p53（TP53; 191170）调节的细胞凋亡反应和骨骼肌分化（Cuadrado 等人, 2007; Cuadrado 等人, 2010）。

▼ 克隆与表达

通过酵母 2-杂交筛选，Cuadrado 等人（2007）鉴定出人类 ZNHIT1，他们将其称为 p18-HAMLET，是一种与 p38-α 相互作用的 18-kD 蛋白质（MAPK14；600289）。推导的 154 个氨基酸的 ZNHIT1 蛋白具有 N 端二分核定位信号和 C 端 HIT1 型锌指结构域。免疫荧光分析显示内源性Znhit1定位于小鼠胚胎成纤维细胞的细胞核，具有清晰明确的核周分布。人体组织的半定量 RT-PCR 显示，成人和胎儿大脑中 ZNHIT1 表达最高，其次是肾脏、心脏和脾脏。胸腺和肝脏中存在较低水平，睾丸中不表达。 ZNHIT1 从酵母到人类在进化上是保守的。

王等人孤立地（2007）克隆了人类ZNHIT1。定量RT-PCR检测到ZNHIT1在所有检测的人体组织中表达，其中肝脏中表达最高，骨骼肌、卵巢和小肠中表达较弱。荧光标记的 ZNHIT1 定位于细胞核，并在转染的 HeLa 或 HepG2 细胞中呈点状分布。 ZNHIT1 的核定位信号足以进行核靶向。

▼ 测绘

Gross（2019）根据 ZNHIT1 序列（GenBank AF093571）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 ZNHIT1 基因对应到染色体 7q22.1。

▼ 基因功能

Cuadrado 等人使用下拉分析（2007）证实人类 ZNHIT1 与 p38-α 和 p38-β 相互作用。 ZNHIT1 被 p38-α 的 thr 残基磷酸化。作者发现 ZNHIT1 是一种不稳定的蛋白质，它会因 DNA 损伤而积累，并且这种积累会诱导细胞凋亡。 p38 磷酸化 ZNHIT1 对于 ZNHIT1 积累和诱导细胞凋亡至关重要。 ZNHIT1 的积累上调 p53 依赖性促凋亡基因 NOXA（PMAIP1; 604959）并诱导 p53 介导的细胞凋亡。免疫共沉淀分析表明，p53 的 C 末端区域与 ZNHIT1 的锌指结构域相互作用，ZNHIT1 的锌指结构域不同于与 p38 相互作用的部分。 ZNHIT1 通过增加 p53 与促凋亡靶启动子结合的能力来刺激 p53 诱导的反式激活。 p53 反式激活需要 ZNHIT1 的 C 端结构域。 ZNHIT1 还与细胞周期蛋白 G1（CCNG1; 601578）相互作用并共定位，并且 ZNHIT1 水平受到细胞周期蛋白 G1 的严格调节，以避免在正常生长条件下触发不当的细胞凋亡反应。

Wang 等人使用酵母 2-杂交、下拉和免疫共沉淀分析（2007）表明人 ZNHIT1 与 REV-ERB-β（NR1D2; 602304）相互作用，ZNHIT1 的氨基酸 72 至 110 以及相互作用所需的 REV-ERB-β 的配体结合结构域。荧光标记的 ZNHIT1 和 REV-ERB-β 共定位于 HeLa 细胞的细胞核中。 REV-ERB-β 与 APOC3（107720）的启动子结合并抑制其表达，但可以通过将 ZNHIT1 招募到 APOC3 启动子来消除这种抑制。 ZNHIT1 不影响 REV-ERB-β 与 APOC3 启动子的结合，因为它在招募 ZNHIT1 后仍然保持结合。

Lafarga 等人使用染色质免疫沉淀分析（2007）表明，ZNHIT1 过表达不会影响 CDKN1A（116899）响应顺铂或紫外线处理的蛋白水平，但它显着增强了 p53 向 CDKN1A 启动子的募集。同样，ZNHIT1 过表达增强了 p53 向 CDKN1A 启动子的募集，以响应伽马辐射，而 ZNHIT1 下调则减少了这种募集。伽马射线治疗迅速诱导 CDKN1A 上调，并导致细胞周期停滞在 G1 期。然而，ZNHIT1 的缺失显着降低了 CDKN1A 的上调，导致 G1 期停滞受损。

Cuadrado 等人使用免疫印迹分析（2010）发现Znhit1被p38 MAPK磷酸化并在小鼠肌肉分化过程中积累。染色质免疫沉淀和定量 PCR 检测表明，Zhit1 和 H2az（142763）在小鼠肌肉分化的早期阶段被招募到肌细胞生成素（MYOG; 159980）的启动子上。 H2az 在肌细胞生成素启动子处的积累是肌肉分化早期转录事件之前的一个重要步骤，并且需要 p38 MAPK 对 Zhit1 进行磷酸化。 Zhit1 下调阻止了 C2C12 小鼠成肌细胞的分化，而 Zhit1 过表达则诱导肌肉特异性基因表达。免疫沉淀分析表明，Znhit1 和 H2az 彼此相互作用，并分别与 SRCAP 复合体成分 Arp6 和 Yl1（VPS72；600607）相互作用。 Zhit1 的磷酸化是其与 Arp6 相互作用以及在肌生成过程中调节 H2az 与 Yl1 结合所必需的。