Crohn病相关的生长衰竭

有证据表明NOD2 / CARD15基因的突变（605956）与与16号染色体相关的家族的克罗恩病易感性相关。IL6基因的启动子多态性（147620）为与克罗恩病相关的生长衰竭易感性有关。

有关IBD遗传异质性的信息，请参见“映射”和“分子遗传”部分。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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炎性肠病的特征在于慢性复发性肠炎。IBD分为克罗恩病和溃疡性结肠炎表型。在美国，克罗恩病和溃疡性结肠炎的总患病率是每10万人中有200至300人。克罗恩病可能涉及胃肠道的任何部分，但最常见的是末端回肠和结肠。肠炎症是透壁的和不连续的；它可能包含肉芽肿或与肠或肛周瘘管相关。相反，在溃疡性结肠炎中，炎症是连续的，并局限于直肠和结肠粘膜层。没有观察到瘘管和肉芽肿。在大约10％的局限于直肠和结肠的病例中，无法对克罗恩病或溃疡性结肠炎进行确定的分类，并指定为“ 不确定的结肠炎。” 两种疾病都包括皮肤，眼睛或关节的肠外炎症。

克罗恩病和溃疡性结肠炎通常被分类为自身免疫性疾病。在患有其他自身免疫性疾病（尤其是强直性脊柱炎，牛皮癣，硬化性胆管炎和多发性硬化症）的个体中，炎症性肠病的患病率增加。从双生子研究，家族风险数据和隔离分析中，有强有力的证据表明，炎症性肠病，尤其是克罗恩病，是遗传性的（Yang和Rotter，1994；Duerr，1996）。克罗恩病和溃疡性结肠炎被认为是复杂的遗传特征，因为遗传没有遵循任何简单的孟德尔模型。遗传因素和环境因素在其病因学中似乎都很重要。

Satsangi等（1996）研究了多发性炎症性肠病家庭中受影响受试者的临床特征（疾病类型，程度，发病年龄，是否需要手术以及是否存在肠外表现）。他们确定了54个家庭，其中1个父母和至少1个孩子受到影响（总共77对亲子对）和155个家庭，其中2个同胞受到影响（共190个受影响的同胞对）。在受影响的亲子对中，父母和孩子在77对中的58对（“克罗恩病或溃疡性结肠炎”）中符合“疾病类型”（克罗恩病或溃疡性结肠炎），范围在63.6％，在肠外表现在70.1％，并且在吸烟中历史在85％。父母的中位发病年龄显着高于后代（p =小于0.0001）。40对（60。6％）父母在发病年龄至少比孩子大10岁。在受影响的同胞对中，同胞同病的比例为81.6％，范围为76.0％，肠外表现为83.8％，吸烟史为81.3％。与亲子对相比，在彼此的10年内被诊断出68.1％的同胞（111对同胞）。中位发病年龄为24.0岁。Satsangi等（1996）认为，父母和孩子发病年龄的差异不容易通过简单的队列效应或确定性偏倚来解释，并且可能反映了遗传因素的影响，在几代人之间产生了预期。

克罗恩病

大约10％的局部性肠炎患者有1个或多个近亲患有肠肉芽肿病。Sheehan等人在5名来自犹太人的阿什肯纳兹犹太人（来自维尔纳附近的俄罗斯-波兰地区的祖先）中（1967）发现与区域性肠炎或肉芽肿性结肠炎有关的红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症。受影响的人是2名男性和3名女性。在同一个家庭中已经观察到局部肠炎和结节病（见181000）。Gronhagen-Riska等（1983）评论了协会。Schwartz等（1980）在散发病例或家族病例中未发现HLA关联。但是，在5个受影响的同胞对中，有4个共享两种单倍型（即与HLA相同），而第5种共享一个单倍型。只有1个未受影响的同胞与受影响的同胞共享两种单倍型。Kuster等（1989）提出外显性不全的隐性基因是引起克罗恩病的原因。McConnell（1988）提出了多基因遗传。一个遗传了几个易感基因的人会发展为溃疡性结肠炎，而一个遗传了很多这些基因的人会发展为区域性肠炎。

尽管有争议，但流行病学证据（Greenstein等，1988）表明，克罗恩病可能有两种不同的临床形式：穿孔和不穿孔。克罗恩病穿孔的患者有脓肿和/或游离穿孔。穿孔克罗恩病是一种更具侵略性的形式，具有较高的再手术率。相比之下，非穿孔性克罗恩病的临床病程更为缓慢，并且以阻塞和出血为主要特征。Gilberts等（1994）有理由认为宿主的免疫反应可以决定该疾病所采取的临床表现。麻风病是具有相同病因的两种临床形式的结核病和麻风病的无可争议的例子。评估了对照患者以及穿孔和非穿孔克罗恩病患者的切除肠组织的管家基因（β-肌节蛋白；102630），人类T细胞标记，CD3-δ（186790）和6的mRNA水平细胞因子。白介素-1-β（IL1B; 147720）和白介素-1受体α（IL1RA; 147810）观察到差异。非穿孔性克罗恩病（更良性的形式）与IL1B和IL1RA mRNA表达增加有关。

▼ 遗传
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一级亲属的患病率估计在4％至16％之间（Lewkonia和McConnell，1976年；Farmer等人，1980年）。Orholm等（1991）发现溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的一级亲属患上与该患者相同疾病的风险增加了10倍。患上两种疾病中其他疾病的风险也增加了，但增幅较小，溃疡性结肠炎患者的亲属中患克罗恩病的风险增加并不明显。杨等（1993）研究发现，与非犹太人亲属相比，犹太人一级亲属中炎症性肠病的发生率更高。当先证者患有克罗恩病和溃疡性结肠炎时，犹太患者的一级亲属终生患肠炎的风险分别为7.8％和4.5％。非犹太先证者的一级亲属的值是5.2％和1.6％。

▼ 发病机理
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Cattan等（2000年）研究了非阿什肯纳兹犹太裔家族性地中海热患者（FMF；249100）中IBD的发生率。关联是预期的8到14倍。非阿什肯纳兹犹太人中IBD的患病率为每100,000人中有120人，而Cattan等人的IBD患病率为100,000（2000年）估计非阿什肯纳兹犹太人FMF患病率至少为每300人3个（如果通过先证者计算，则为173个3）。他们推测FMF和IBD的炎症过程是相加的，从而导致新患者的疾病严重程度增加。

劳伦斯等（2001）使用DNA微阵列检查了发炎的结肠组织的整体基因表达谱。他们发现了一些表达改变的基因，这些基因以前与IBD无关。除了预期的各种细胞因子和趋化因子基因的上调外，新的与免疫功能相关的基因，例如IGHG3（147120），IGLL2和CD74（142790），炎症相关的脂蛋白 HNL和NGAL（600181），以及与增殖相关的GRO基因（参见例如139110）在溃疡性结肠炎中过表达。某些癌症相关基因，例如DD96，DRAL（602633）和MXI1（600020）仅在溃疡性结肠炎中差异表达。在溃疡性结肠炎和克罗恩病中均过表达的其他基因包括REG基因家族（见167770）和钙结合性S100蛋白基因S100A9（123886）和S100P（600614）。的天然抗菌防御素DEFA5（600472）和DEFA6（600471）基因特别是在克罗恩病中过表达。总体而言，170个基因的表达谱上的显着差异将溃疡性结肠炎和克罗恩病确定为不同的分子实体。

通过酵母2杂交分析和相互免疫沉淀，Barnich等（2005年）发现NOD2与GRIM19直接相互作用（NDUFA13；609435）。作者还发现，在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的受影响粘膜中，GRIM19的表达显着降低，而未受累的患者粘膜显示GRIM19 mRNA的表达与对照患者相当。

通过微阵列分析，Moehle等（2006）发现了粘蛋白的协同下调，包括MUC1（158340），MUC2（158370），MUC4（158372），MUC5AC（158373），MUC5B（600770），MUC12（604609），MUC13（612181），MUC17（608424），和MUC20（610360）在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的回肠和结肠中与对照组相比。他们在所有粘蛋白启动子中鉴定了NF-κB（见164011）结合位点，并表明通过炎性细胞因子TNF-α（TNF; 191160）激活NF-κB信号通路）和TGF-β（TGFB1; 190180）上调了所有正在研究的粘蛋白基因的mRNA表达。

Baumgart and Carding（2007）综述了克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病机理，包括环境因素和免疫生物学机制。

Abraham and Cho（2009）回顾了肠道免疫系统的正常功能，并讨论了炎症性肠病的发病机制，包括与克罗恩病和溃疡性结肠炎的遗传关联。

Khor等（2011年）对炎症性肠病的遗传学和发病机理进行了出色的综述。

Parikh等（2019）对来自IBD和未受影响对照的患者的单个结肠上皮细胞进行了分析，并鉴定了之前未知的细胞亚型，包括肠道隐窝内祖细胞，结肠细胞和杯状细胞的梯度。在地下室的顶部，Parikh等人（2019）发现了一个以前未知的表达质子通道OTOP2的吸收细胞（607827）和饱腹感肽尿鸟苷（GUCA2B; 601271），这种细胞能感知pH值，并且在炎症和癌症中失调。在IBD中，Parikh等人（2019）观察到杯状细胞的位置重塑与WFDC2的下调相吻合（617548），一种被发现由杯状细胞表达并抑制细菌生长的抗蛋白酶分子。在体内，WFDC2保留了上皮细胞之间紧密连接的完整性，并防止了共生细菌和粘膜炎症的侵袭。

Nanki等人使用来自76个克隆人结肠类器官的全外显子组测序数据（2020）确定了溃疡性结肠炎患者发炎的上皮中的体细胞诱变的独特模式。他们发现，受影响的上皮细胞在与IL17信号传导相关的多个基因中积累了体细胞突变，包括NFKBIZ（608004），ZC3H12A（610562）和PIGR（173880）。），这些基因在结肠癌中很少受到影响。靶向测序验证了与IL17信号传导相关的突变的普遍遗传。在结肠类器官中基于CRISPR的无偏剔除筛选显示，这些突变赋予了对IL17A诱导的促凋亡反应的抗性。已知其中一些基因突变会加重小鼠实验性结肠炎，人结肠上皮的体细胞诱变可能与炎症过程有因果关系。Nanki等（2020年）得出的结论是，他们的发现强调了适应敌对微环境的遗传环境，并证明了其对溃疡性结肠炎发病机理的潜在影响。

Kakiuchi等（2020）显示在溃疡性结肠炎患者中，发炎的肠道通过普遍的克隆进行了广泛的重塑，其中许多是通过获得通常涉及NFKBIZ，TRAF3IP2（607043），ZC3H12A，PIGR和HNRNPF的突变而被积极选择的（601037）基因，并与IL17和其他促炎信号的下调有关。在溃疡性结肠炎中，与结肠炎相关的癌症和非增生性组织之间的突变谱差异很大，这表明在两种组织中都有积极的选择机制。尤其是，溃疡性结肠炎患者上皮中的NFKBIZ突变高度普遍，而在散发性或结肠炎相关的癌症中很少见到，这表明在结直肠癌发生过程中选择了NFKBIZ突变细胞。为了进一步支持这种否定选择，Kakiuchi等人（2020年）发现Nfkbiz突变小鼠中肿瘤的形成大大减弱，并且人结肠直肠癌细胞中NFKBIZ的破坏损害了细胞竞争。Kakiuchi等（2020年）得出的结论是，他们的研究结果突显了炎症组织中克隆选择的共同和离散机制，揭示了意料之外的癌症脆弱性，可以将其潜在地用于结直肠癌的治疗。

Wang等（2020）报道SETDB1（604396）的缺乏是IBD的发病机理，SETDB1（604396）是介导赖氨酸9处的组蛋白H3的三甲基化的组蛋白甲基转移酶（见602810）。Wang等（2020）发现IBD患者的SETDB1水平降低，而肠道干细胞中SETDB1降低的小鼠发展为自发性终末回肠炎和结肠炎。SETDB1可以保护基因组的稳定性，肠干细胞中SETDB1的丢失会释放内源性逆转录病毒的抑制作用。有动机的内源性逆转录病毒产生的过度病毒模仿触发了Z-DNA结合蛋白1（ZBP1; 606750依赖型坏死病，不可逆转地破坏上皮屏障的稳态并促进肠炎。在IBD患者中均观察到基因组不稳定，反应性内源性逆转录病毒，ZBP1上调和坏死性坏死。RIP3的药物抑制作用（605817）在SETDB1缺陷小鼠中显示出治愈效果，这表明靶向肠道干细胞坏死病可能代表了一种治疗严重IBD的方法。

克罗恩病

Targan和Murphy（1995）简要回顾了有关克罗恩病的潜在动物模型的现有文献以及有关其发病机理和分子遗传学的人类研究。他们表示，克罗恩病致病性的最新假说“认为其异质性的基础是主要的遗传水平，而遗传易感性的表达需要环境触发。”

由于平行于麻风的结核和麻风形式，Mishina等人（1996）研究了分枝杆菌即副结核分枝杆菌作为克罗恩病病因的可能性。他们使用RT-PCR和副结核分枝杆菌亚种特异性引物对12个回肠粘膜标本中的总RNA进行分析，其中8个来自克罗恩病患者，2个代表溃疡性结肠炎，2个代表结肠癌。作为阴性对照，他们使用了鸟分枝杆菌DNA，该DNA最初是从美国主要城市的饮用水中培养的。他们的cDNA序列分析显示，所有8例克罗恩病患者和溃疡性结肠炎患者的两个样本均含有副结核分枝杆菌RNA。另外，鸟分枝杆菌对照具有副结核分枝杆菌的DNA序列。然后，他们从克罗恩病患者的黏膜标本中证实了副结核分枝杆菌的DNA序列。他们得出结论，饮用水可能是感染的源头。他们建议在克罗恩病患者中进行针对副结核分枝杆菌的治疗的临床试验。

Pizarro等（1999）检测到与溃疡性结肠炎和正常组织相比，克罗恩病组织中肠上皮细胞和固有层单核细胞中IL18（600953）mRNA和蛋白表达增加。

通过免疫组织化学分析，Corbaz等（2002）显示，与对照组相比，克罗恩病患者的内皮细胞，粘膜下层细胞和上覆淋巴样聚集物中肠组织中IL18结合蛋白（IL18BP; 604113）的表达增加。免疫荧光显微镜显示与巨噬细胞和内皮细胞标志物共定位，但与淋巴细胞或上皮细胞的标志物共定位。实时PCR和ELISA分析检测到克罗恩病肠道组织中IL18和IL18BP的水平均升高。与克罗恩病患者中的IL18相比，IL18BP的未结合中和异构体a和c过量，表明IL18BP上调与克罗恩病中IL18表达增加相关。Corbaz等（2002年）表明，尽管存在IL18BP（已显示可减轻小鼠模型的结肠炎）（十Hove等人，2001年），但某些IL18活性仍可用于维持克罗恩病的发病机理。

Lovato等（2003）发现来自克罗恩病患者而非健康志愿者的肠T细胞显示出STAT3（102582）和STAT4（600558）的组成性激活。SOCS3（604176），一种STAT3调节蛋白，也可以在克罗恩病T细胞中组成性表达。Lovato等（2003年）得出结论，克罗恩病中存在异常的STAT / SOCS信号传导。

Van Heel等（2005）分析了外周血单核细胞对Mulramyl二肽（MDP），NOD2的配体的细胞因子反应。MDP诱导强烈的IL8（146930）分泌，并显着上调Toll样受体（参见601194）配体诱导的TNF-α（191160）和IL1B（147720）的分泌。在低纳摩尔MDP浓度下，最常见的克罗恩病NOD2双突变基因型（702W（605956.0003）/ 1007fs（605956.0001），702W / 702W，1007fs / 1007fs和908R（605956.0002）/ 1007fs）消除了这些影响。Van Heel等（2005年）提示NOD2的激活提供了一个引发信号，可以调节对病原体的广泛的早期免疫反应，并且在NOD2相关的克罗恩病中没有该引发信号会导致早期免疫病原体清除失败，并解释了对微生物抗原的异常适应性免疫反应。克罗恩病患者。

在15位CD患者和9位对照中，Barnich等人（2007）发现粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）粘附依赖于细菌表面的1型菌毛表达和回肠上皮细胞根尖表面的CEACAM6（163980）表达。与结肠粘膜或对照相比，CEACAM6充当AIEC粘附的受体，并在CD患者的回肠粘膜中上调。体外研究表明，IFN-γ（147570）或TNF-α（191160）刺激后以及感染AIEC后，培养的肠上皮细胞中CEACAM6表达增加。

阿道夫等（2013年）表明，肠上皮细胞中未折叠蛋白反应（UPR）或自噬功能的损害会导致彼此的代偿性参与，如果两种机制均受到损害，则会导致严重的自发性克罗恩病样透壁回肠炎。Xbp1（194355）缺陷的小鼠肠道上皮细胞在亚型Paneth细胞中显示自噬体形成，其通过蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK; 604032），延伸起始因子2-α（eIF2 ）与内质网（ER）应激相关-α; 609234）和激活转录因子4（ATF4; 604064））。回肠炎依赖于共生菌群，并且源于肠道上皮细胞死亡的增加，需要肌醇的酶1-α（IRE1-α; 604033）调节的 NF-κB（见164011）激活和TNF信号，它们协同增加当自噬不足时。ATG16L1（610767）抑制IRE1-α活性，并增强肠上皮细胞的自噬作用，从而改善ER应激引起的肠炎症，并缓解NF-κB过度活化和肠上皮细胞死亡。内质网应激，自噬诱导和自发性回肠炎来自Paneth细胞特异的Xbp1缺失。阿道夫等（2013年）结论认为，Paneth细胞内遗传和环境控制的UPR功能可能为亚型ATG16L1功能引起的肠道炎症发展设定阈值，并暗示回肠克罗恩病是Paneth细胞的一种特定疾病。

Yoneno等（2013）研究了外周血单核细胞，体外分化巨噬细胞和树突状细胞中TGR5（GPBAR1; 610147）的表达。他们发现与MCSF（CSF1 ; 120420）和IFNG 分化的巨噬细胞与肠道固有层CD14（158120）阳性巨噬细胞相似，它们通过产生促炎性细胞因子（例如TNF）而促进了克罗恩病的发病，与TGR5相比，TGR5高表达其他类型的分化巨噬细胞和树突状细胞。在这些细胞中，TNF的产生受到两种类型的胆汁酸，脱氧胆酸和石胆酸以及TGR5激动剂的抑制。抑制作用通过TGR5-cAMP途径介导，诱导FOS磷酸化（164810），其调节NFKB p65（RELA; 164014）激活。对来自克罗恩病患者和对照的固有层单核细胞的分析显示，与对照相比，克罗恩病患者的TGR5表达增加。TGR5激动剂通过克罗恩病患者分离的肠道CD14阳性分化巨噬细胞抑制TNF的产生。Yoneno等（2013）提出控制TGR5信号传导可能会调节炎症性肠病的免疫反应。

溃疡性结肠炎

Haapamaki等人假定PLA2G2A（172411）在溃疡性结肠炎的发病机理中的作用（1997年），他们证明了溃疡性结肠炎患者发炎的结肠黏膜的化生Paneth细胞和柱状上皮细胞中PLA2G2A基因的表达。在来自相同患者的其他组织中，或者通过Northern blot分析，在来自无病对照的结肠活检中未检测到表达。Haapamaki等（1997）假设溃疡性结肠炎活跃期的腔内PLA2G2A分泌是宿主防御机制。

Hofseth等（2003）研究了溃疡性结肠炎的慢性炎症与结肠癌的发展之间的关系。他们检查了溃疡性结肠炎患者非癌性结肠的组织，以确定2种碱基切除修复酶，3-甲基腺嘌呤DNA糖基化酶（AAG; 156565）和嘌呤/嘧啶内切核酸酶（APE1; 107748）的活性）以及微卫星不稳定性（MSI）的患病率。在发生炎症反应的溃疡性结肠炎结肠上皮中，AAG和APE1显着增加，而MSI与它们不平衡的酶活性呈正相关。使用酵母和人类细胞模型进行的机理研究支持了后者的这些结果，其中AAG和/或APE1的过表达与移码突变和MSI相关。结果与以下假设相符：AAG和APE1的适应性和不平衡增加是溃疡性结肠炎患者MSI发生的新机制。

Fuss等（2004年）检查了溃疡性结肠炎患者的固有层T细胞，发现与对照或克罗恩病细胞相比，它们产生的IL13（147683）和IL5（147850）明显多，而IFN-γ很少（147570）。作者刺激溃疡性结肠炎固有层T细胞带有标记的NK CD161用抗CD2（186990）/抗CD28（186760），或与B细胞表达转染的CD1d（188410）和观察到实质性的IL13产生。Fuss等（2004年）注意到这些溃疡性结肠炎NKT细胞不表达大多数NKT细胞特征性的不变细胞受体。作者证明，人NKT细胞系和溃疡性结肠炎CD161 +固有层细胞对HT-29上皮细胞具有细胞毒性，IL13增强了这种细胞毒性。Fuss等（2004年）得出结论，溃疡性结肠炎与非典型NKT细胞介导的非典型Th2反应有关，非典型NKT细胞产生IL13，对上皮细胞具有细胞毒性。

庞等（2007）研究了30例中国活动性溃疡性结肠炎患者的黏膜组织中IL12B（161561），IFNG（147570）的表达以及STAT4（600558）信号的活化状态，与30例健康对照者进行了比较。他们发现在UC患者中IL12B的mRNA表达增加，而在IFNG中没有，并且Western印迹分析表明，来自UC患者的粘膜细胞核中STAT4的水平升高，而磷酸化STAT4的水平升高。作者得出结论，活跃的中国UC患者可能存在IL12 / STAT4和/或IL23 / STAT4信号转导升高的状态，可能是持续的，并且可能参与了UC的慢性炎症。

▼ 临床管理
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克罗恩病

米勒等（2003）和Ghosh等（2003）报道了那他珠单抗的临床试验，那他珠单抗是一种针对α-4-整联蛋白的重组抗克隆抗体（192975），分别用于治疗多发性硬化症（126200）和克罗恩病。米勒等（2003年）报道，每月注射那他珠单抗注射的多发性硬化症患者组的新发炎性中枢神经系统损害明显少于安慰剂组（减少约90％），临床复发率约为安慰剂组的一半。Ghosh等（2003年）报道称，克罗恩病患者对那他珠单抗也有良好的反应，接受两次抗体注射的患者的缓解率约为安慰剂组患者的两倍。在那项试验中那他珠单抗组和安慰剂组之间的不良事件发生率没有显着差异。Von Andrian和Engelhardt（2003）指出那他珠单抗可能具有治疗作用，因为它阻断了α-4/β-1和α-4/β-7结合其各自的内皮抗受体VCAM1（192225）和MADCAM1（102670）。在这两种疾病中，病变都是由涉及活化淋巴细胞和单核细胞的自身免疫反应引起的。α-4-整联蛋白在这些细胞的表面表达，并在它们与血管内皮的粘附以及迁移到实质中起着不可或缺的作用。

使用免疫组织化学，免疫荧光显微镜和RT-PCR，Ricciardelli等（2008年）表明，用英夫利昔单抗（一种抗TNF抗体）治疗的克罗恩病患儿治疗后其粘膜中的FOXP3（300292）阳性T调节细胞（Tregs）升高。治疗前，与对照组相比，FOXP3阳性T细胞减少。Ricciardelli等（2008年）得出的结论是英夫利昔单抗不仅中和了可溶性TNF，而且还影响了粘膜Treg的活化和扩展。他们建议抗TNF免疫疗法可以恢复克罗恩病的粘膜稳态。

Monteleone等（2015）进行了一项双盲，安慰剂对照的2期临床试验，以评估蒙格森（口服SMAD7）的疗效（602932）反义寡核苷酸，用于治疗活动性克罗恩病患者。Mongersen靶向回肠和结肠SMAD7。患者被随机分配为每天接受10、40或160 mg的蒙格森或安慰剂治疗2周。主要结局为第15天的临床缓解，定义为克罗恩病活动指数（CDAI）得分低于150，维持缓解至少2周，以及进行mongersen治疗的安全性。次要结果是在第28天的临床反应（定义为CDAI评分降低100分或更多）。40 mg和160 mg达到主要终点的患者比例分别为55％和65％蒙格森组分别为安慰剂组的10％（p小于0.001）。10 mg组（12％）与安慰剂组之间达到临床缓解的受试者百分比没有显着差异。接受10 mg（37％），40 mg（58％）或160 mg（72％）蒙格森治疗的患者的临床反应率明显高于接受安慰剂的患者（17％）（p = 0.04，p分别小于0.001和p小于0.001）。大多数不良事件与克罗恩病的并发症和症状有关。

▼ 测绘
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染色体16q12上的IBD1

Hugot等（1996年）使用非参数2点同胞对连锁法对两个连续和孤立的克罗恩病家族的多个受影响成员进行了全基因组连锁研究。他们通过使用多点同胞对分析在16号染色体附近确定了一个假定的克罗恩病基因座（每个图板的P均小于0.01），位于基因座D16S409和D16S419附近。作者指出，在克罗恩病患者一级亲属中，第16号染色体上的基因座可能仅占风险增加10倍的一小部分。对应到16号染色体的着丝粒区域的克罗恩病候选基因最明显的例子是CD19（107265），它参与B淋巴细胞的功能。唾液蛋白（182160），与白细胞粘附有关；CD11整联蛋白簇（153370），其参与分枝杆菌细胞粘附；和白介素4受体（IL4R ; 147781），因为在炎症性肠病中IL4介导的单核吞噬细胞效应功能的调节发生了改变。作者指出，与克罗恩病有关的某些遗传因素也可能导致溃疡性结肠炎易感性。确实，克罗恩病和溃疡性结肠炎具有相同的种族易感性，并且混合家庭中一些成员患有克罗恩病而其他成员患有溃疡性结肠炎。雨果等人的研究（1996）也暗示了可能在1p上涉及一个基因座。

在随附的社论评论中，Ott（1996）指出了Hugot等人的研究（1996）分析复杂的特征。参数方法根据家庭数据以及该特征假定的遗传和外显方式确定疾病和标记基因座之间的重组比例。遗传模式的错误指定通常会导致高估重组分数。在同胞对分析中，对成对的同胞进行研究，并从2个同胞的标记等位基因遗传中获得所有连锁信息，而无需假设遗传方式。一个可以确定由同胞2继承的等位基因的数目，这些等位基因的拷贝与与同胞1继承的亲本等位基因的拷贝相同，即通过血统共享相同的等位基因的数目。Hugot等（1996）使用了在MAPMAKER / SIBS计算机程序中实现的多点同胞对分析，以对复杂性状基因座进行基因组筛选。尽管家庭的数量相对较少（最终分析为78个），但这种新方法使他们能够比传统方法更加自信地定位克罗恩病基因。

Ohmen等（1996）和Parkes等（1996年）得出结论，定位于16号染色体对于克罗恩病而不是溃疡性结肠炎的易感性很重要。Cavanaugh等（1998年）调查了这种定位对54个多重澳大利亚家庭的炎症性肠病遗传的贡献，并证实了其在很大一部分克罗恩病家庭中的重要性。他们将定位精确化到D16S409附近的区域，在D16S409和D16S753之间获得的最高lod得分为6.3。

Annese等（1999年）对58个意大利发炎性肠病家庭进行了连锁研究：16个克罗恩病，23个溃疡性结肠炎和19个并存的克罗恩病和溃疡性结肠炎。他们的研究结果支持16p本地化；在3号，6号，7号和12号染色体上未发现标记的显着连锁。

Forabosco等人在82个患有炎症性肠病的意大利家庭的扩展样本中（2000年）在确定的IBD1区域进行了连锁和分离的组合分析，这使他们能够估计遗传模式。当分析中包括严重性信息时，2位置模型比单位置模型具有更好的拟合度。具有主要显性基因与D16S408（theta = 0.0）和修饰性隐性基因连锁，对性状严重性有重要影响的模型，是最合适的模型。不能排除IBD1区域中两个假定的主要基因代表相同基因的可能性。作者建议在溃疡性结肠炎和克罗恩病均涉及的IBD1区中存在一个主要基因，该基因中的单个突变更常导致溃疡性结肠炎和2个突变等位基因，导致更严重的克罗恩病。

Zouali等（2001年）对来自77个多重克罗恩病家族的16个染色体的着丝粒区域的26个微卫星标记进行了基因分型，其中包括179名患者或100对孤立的患病对。非参数连锁分析给出了标记D16S3117周围的最大NPL得分3.49。构建了一个2.5 Mb的BAC重叠群图，该图跨越了染色体16q12中从D16S541到D16S2623的遗传区域，由99个BAC克隆和102个STS组成。这些结果为鉴定IBD1基因迈向了连锁不平衡作图的关键一步。

的IBD国际遗传学协会（2001）研究了所提议的联动16号染色体（IBD1）和12p的臂间区域;（IBD2 601458克罗恩病易感性基因座）。他们在第16号染色体上发现了明确的克罗恩病易感基因座证据（最大lod得分5.79）。在这项来自613个家庭的2个染色体区域的12个微卫星标记的研究中，他们无法复制先前在12号染色体上连锁的证据。然而，他们的研究结果表明需要进一步研究12号染色体基因座在溃疡性结肠炎敏感性中的潜在作用。

Van Heel等（2004年）从10个孤立的IBD研究中获得了基因组扫描数据（标记，显着性评分），并使用基因组扫描荟萃分析（GSMA）方法进行了荟萃分析。这项研究包括1,952例炎症性肠病，1,068克罗恩病和457例溃疡性结肠炎患者。将研究结果分为34个cM染色体分类，按研究大小进行加权，加权，对各个研究进行汇总以及通过模拟获得逐个分类的显着性。这组作者确定了16号染色体基因座（NOD2 / CARD15区域）是一种对炎症性肠病和克罗恩病具有暗示意义的会议。他们还获得了溃疡性结肠炎，炎症性肠病和克罗恩病与2q染色体连锁的暗示证据。

Shugart等（2008）对993个多重感染的IBD家谱进行了高密度SNP全基因组连锁研究，其中25％是犹太血统，并且在所有CD谱系（峰值）中，在染色体16q12.1的IBD1基因座上观察到最强的连锁证据。最高得分4.86）。

Elding等（2011年）重新分析了来自惠康信托案例对照协会和美国糖尿病与消化及肾脏疾病研究所的克罗恩病GWAS数据，发现NOD2基因座内具有遗传异质性，并且邻近基因CYLD孤立参与（605018）。他们还发现了16q染色体上与IRF8（601565）区以及包含CDH1（192090）和CDH3（114021）的区域之间的关联，以及CD本身的显着表型和遗传异质性。

染色体12p13.2-q24.1上的IBD2

有关12p13.2-q24.1号染色体上的溃疡性结肠炎/克罗恩病易感性基因座，请参见IBD2（601458）。

IBD3在染色体6p21.3上

参见IBD3（604519）中6p21.3号染色体上的溃疡性结肠炎/克罗恩病易感性基因座。

染色体14q11-q12上的IBD4

关于染色体14q11-q12上的克罗恩病易感性基因座，请参见IBD4（606675）。

染色体5q31上的IBD5

关于染色体5q31上的克罗恩病易感基因座，请参见IBD5（606348）。

染色体19p13上的IBD6

有关19p13染色体上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参见IBD6（606674）。

IBD7在染色体1p36上

见IBD7（605225对染色体1p36的溃疡性结肠炎/克罗恩病易感性基因座）。

IBD8在16p染色体上

参见IBD8（606668），了解16p号染色体上的溃疡性结肠炎易感性基因座。

染色体3p26上的IBD9

染色体3p26上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参见IBD9（608448）。

染色体2q37.1上的IBD10

有关2q37.1 号染色体上的克罗恩氏病易感基因座，请参见IBD10（611081）。该基因座与ATG16L1基因的变异有关（610767）。

染色体7q22上的IBD11

参见IBD11（191390）了解染色体7q22上的溃疡性结肠炎/克罗恩病易感性基因座。该基因座可能与MUC3A基因的变异有关（158371）。

IBD12在染色体3p21上

有关3p21 号染色体上的溃疡性结肠炎/克罗恩病易感性基因座，请参见IBD12（612241）。该基因座可能与MST1基因（142408）或BSN基因（604020）的变异有关。

染色体7q21.1上的IBD13

有关染色体7q21.1上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参阅IBD13（612244）。该基因座与ABCB1基因的变异有关（171050）。

染色体7q32上的IBD14

参见IBD14（612245）关于染色体7q32上的溃疡性结肠炎/克罗恩病易感性基因座。该基因座与IRF5基因的变异有关（607218）。

染色体10q21上的IBD15

有关染色体10q21上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参见IBD15（612255）。

9q32染色体上的IBD16

有关染色体9q32上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参见IBD16（612259）。该基因座可能与TNFSF15基因的变异有关（604052）。

IBD17在染色体1p31.1上

参见IBD17（612261），了解染色体1p31.1上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座。该基因座与IL23R基因的变异有关（607562）。

染色体5p13.1上的IBD18

有关5p13.1 号染色体上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参见IBD18（612262）。

染色体5q33.1上的IBD19

有关5q33.1 号染色体上的克罗恩氏病易感基因座，请参见IBD19（612278）。

染色体10q24上的IBD20

有关染色体10q23-q24上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参见IBD20（612288）。

染色体18p11上的IBD21

有关18p11 号染色体上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参见IBD21（612354）。

染色体17q21上的IBD22

参见IBD22（612380），了解染色体17q21上的克罗恩病易感性基因座。

IBD23在染色体1q32上

有关染色体1q32上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参见IBD23（612381）。该基因座可能与IL10基因的变异有关（124092）。

染色体20q13上的IBD24

有关染色体20q13上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参见IBD24（612566）。

染色体21q22上的IBD25

有关21q22 号染色体上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参见IBD25（612567）。该基因座与IL10RB基因的突变有关（123889）。

染色体12q15上的IBD26

参见IBD26（612639），了解染色体12q15上的溃疡性结肠炎易感性基因座。

染色体13q13.3上的IBD27

有关染色体13q13.3上的克罗恩病易感基因座，请参见IBD27（612796）。

IBD28在染色体11q23.3上

有关染色体11q23.3上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参见IBD28（613148）。该基因座与IL10RA基因的突变有关（146933）。

IBD29在染色体1q32上

有关染色体1q32上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感性基因座，请参见IBD29（618077）。IBD29与INAVA基因的变异有关（618051）。

全基因组关联研究

Satsangi等（1996）对整个基因组进行了系统的筛选，以鉴定炎性肠病的易感基因，涉及来自160个核心家庭的186对受影响同胞对。他们提供了强有力的证据，证明在3号，7号和12号染色体上同时存在克罗恩病和溃疡性结肠炎的易感基因座。标记D12S83获得最高lod得分（5.47），标记D7S669获得3.0d和2.69的lod得分和D3S573。数据表明，克罗恩病和溃疡性结肠炎密切相关，但有不同的多基因性疾病，它们共享一些（但不是全部）易感基因。

Cho等（1998）在297个克罗恩病，溃疡性结肠炎或174个科的相对亲戚对中，使用了377个常染色体标记物进行了全基因组连锁筛选，其中有37％是Ashkenazi犹太人。他们观察到所有家庭在3q连锁的证据（多点lod分数= 2.29），对非阿什肯纳兹高加索人（多点lod = 3.39）和1p染色体（多点lod = 2.65）具有最大的联系。在一个有限的混合家庭子集中，其中一个成员患有克罗恩病，另一个成员患有溃疡性结肠炎，在4q上观察到有联系的证据（多点lod = 2.76），尤其是在阿什肯纳齐姆之间。有确证的证据表明，在16号染色体的着丝粒区域（多点lod = 1.69），尤其是在阿什肯纳兹（Ashkenazim）中，有一个克罗恩病基因座，与IBD1重叠。然而，在16号染色体非常宽的区域观察到多点lod阳性结果。此外，还观察到IBD1和1p染色体之间存在上皮转移的证据。另有13个基因座显示了连锁的名义证据（多点lod小于1.0）。该筛查提供了有力的证据，表明有几个主要的易感基因座会导致克罗恩病和溃疡性结肠炎的遗传风险。

在一个大型的欧洲队列中，Hampe等人（1999年）证实了先前描述的16号和12号染色体上的连锁。以前的4号染色体连锁的证据得到了扩展。在溃疡性结肠炎的染色体1、6、10和22上发现了常染色体连锁的新提示证据。在X染色体上观察到最高lod得分为1.76，这与IBD与特纳综合征的临床关联是一致的。由于HLA和肿瘤坏死因子基因可能在IBD中起作用，因此发现与6p连锁的发现很有意义。

在对158个加拿大同胞对家族的全基因组搜索中，Rioux等人（2000年）确定了3个暗示性连锁区域（3p，5q31-q33和6p）和1个与19p13显着连锁的区域（lod得分4.6）。在5q31-q33区域中更高密度的图谱显示了全基因组重要性位点（得分3.9），这有助于克罗恩病在早期发病家庭中的易感性。19号染色体和5号染色体区域均包含许多对免疫和炎症系统至关重要的基因，并为候选基因研究提供了良好的靶点。Lo and Zheng（2004）将一种新方法应用于Rioux等人的基因组扫描数据分析（2000年）：后向单体型遗传协会（BHTA）算法。他们表明，该方法提高了使用可用数据的效率，并且可以带来新颖而令人惊讶的结果。

Dechairo等（2001）等人在6p染色体区域（IBD3 ）进行了复制研究，并在3p和7q染色体的其他2个区域进行了延伸研究。在来自234个英国高加索家庭的284对IBD影响的同胞对中对每个区域的微卫星标记进行了基因分型。在D6S291附近检测到非参数峰多点lod得分3.04，从而将先前的连锁复制到6p染色体上。克罗恩病和溃疡性结肠炎同胞对几乎有相同的贡献。在3p和7q区域均观察到相关的名义证据，对于克罗恩病患者，每个区域的最大LOD分数分别为1.25和1.26。

Van Heel等（2003年）进行了来自112个家庭的137对克罗恩病影响的相对对的全基因组扫描。作者证实了克罗恩病与其队列中第3号染色体（p = 0.0009）和X（p = 0.001）区域的联系。在不具有常见CARD15突变（p = 0.0007）（约25 cM CARD15端粒）的克罗恩病对中观察到与16号染色体的连锁。在不具有CARD15突变的克罗恩病对中（p = 0.0001），在具有1或2个IBD5风险单倍型的对中（p = 0.0005），观察到了与19号染色体连锁的证据，并且具有遗传异质性和上位性的重要证据，分别。这些分析证明了克罗恩病的复杂遗传基础，并且致病变异的发现可用于帮助鉴定复杂疾病中的其他易感基因座。

Gaya等（2006年）回顾了自发现CARD15基因以来IBD的遗传学进展，并讨论了可能的候选基因进行分析。

所述Wellcome信任病例对照协会（2007）描述了使用Affymetrix基因芯片500K映射阵列组，在英国人口进行的，其中审查约2000个体和每个的7种主要疾病的共享组的大约3000控制的联合基因组关联研究。他们复制了克罗恩病与CARD15，IL23R（607562）和ATG16L1（610767）的关联，以及由IBD5代表的危险单倍型的关联（606348）。他们还确定了几个新的协会。

Rioux等（2007）报告了回肠克罗恩病的全基因组关联研究和两项孤立的复制研究，这些研究确定了几个与克罗恩病相关的新区域：除了先前建立的CARD15（605956）和IL23R（607562）关联外，他们还发现了强而显着的关联。复制了与10q21.1上的一个基因间区域和ATG16L1中的rs2241880编码变体的关联（610767）。Rioux等（2007）也报道了在编码PHOX2B（基因组区域中孤立复制到变化强关联603851），NCF4（601488），并在16q24.1的预测基因。

Cho和Weaver（2007）回顾了炎性肠病的遗传学，包括与IBD相关的鼠类遗传模型。

Mathew（2008）回顾了全基因组关联扫描提供的CD发病机制的新联系；他们指出，由于选择了在这些扫描中进行基因分型的大多数SNP来有效标记基因组，而不是因为它们可能对基因功能产生影响，因此大多数与CD相关的SNP不太可能是实际上赋予疾病易感性的因果变体。

在对3项克罗恩病研究的数据的荟萃分析中，涉及3,230例病例和4,829例对照（Rioux等，2007；Wellcome Trust病例对照协会，2007；和Libioulle等，2007），并在3,664个孤立样本中进行了复制案件，巴雷特等（2008年）强烈确认了11个先前报道的基因座，包括NOD2基因座（组合p = 5.10 x 10（-24）；病例对照比值比为3.99），并在1号，5号，6号染色体上确定了21个CD易感性基因座。 7、8、9、10、11、12、13、17和21。

格拉斯等（2009年）试图复制Rioux等人的发现（2007）在一个欧洲队列中，涉及854名德国CD患者，476名UC患者和1,503名健康对照。在较早的研究中7个最强的关联中，Glas等人（2009年）确认了3种最强的信号，例如NOD2 / CARD15，IL23R和ATG16L1；然而，即使在对529例德国回肠CD患者进行亚分析后，他们也发现CD与PHOX2B（rs16853571），NCF4（rs4821544），FAM92B（rs8050910）或rs224136（染色体10q21.1的基因间区域中的SNP ）之间没有关联。表型。注意到其他欧洲研究也显示了类似的结果（例如，威康信托案控制协会（Wellcome Trust Case Control Consortium），2007年，利比奥勒（Libioulle）等人，2007年；巴雷特（Barrett）等人，2008年），格拉斯（Glas）等人（2009年）得出结论，这些发现可能是由于北美和欧洲IBD人群之间的种族差异所致。

弗兰克（Franke）等人（2008年）进行了一项全基因组关联研究，涉及在1167名溃疡性结肠炎患者和777名健康对照中分型的440794个SNP，然后在3个孤立的欧洲病例对照小组中测试了20个最相关的SNP的复制，该小组总共包括1855名溃疡性结肠炎患者和3,091个对照，并确认在6p21、1p31和1q32染色体上存在关联。他们还发现一个新的关联在rs12612347附近ARPC2基因座（604224）在染色体2q35（P = 8.42×10（-6）在初始面板，比值比= 1.60;加之P = 2.00×10（-4），组合比值比为1.18），并注意到Van Heel等人（2004年） 先前已获得溃疡性结肠炎，CD和IBD与2q染色体的暗示连锁。

Wang等（2009）使用来自Wellcome Trust Case Control Consortium的Affymetrix SNP基因型数据进行通路分析，发现克罗恩病和IL12 / IL23通路之间存在显着关联（请参阅161561），其中包含20个基因（p = 8 x 10（-5）） 。有趣的是，该途径包含多个基因（IL12B和JAK2，147796）或基因的同源物（STAT3，102582和CCR6，601835），这些基因仅通过对数个全基因组关联研究的荟萃分析才被确定为真正的易感基因。此外，该途径还包含克罗恩病的其他易感基因，包括IL18R1（604494），JUN（165160），IL12RB1（601604））和TYK2（176941），这在单标记关联测试中没有达到全基因组意义。随后，在Illumina HumanHap550平台上进行的3个有关欧洲和非裔美国人血统的全基因组关联研究中复制了观察到的途径特异性关联信号。Wang等（2009年）得出的结论是，通过关注遗传网络和途径，超越单个SNP命中的检查对于实现全基因组关联研究的真正力量很重要。然而，值得注意的是，IL12 / IL23途径的检查未能检测出克罗恩病和NOD2之间的众所周知的关联（605956）。

在一项涉及2,731名荷兰和比利时IBD患者（包括1,656名CD患者和1,075名UC患者）的研究中，Weersma等人（2009）发现在缔rs916977在HERC2基因（605837）在染色体15q13.1用于CD（校正p值= 4.48×10（-3）;比值比，1.39）; 与UC没有显着关联。

在涉及1,043,764个德国UC病例和1,703个对照的1,897,764个SNP的全基因组关联研究中，Franke等人（2010）发现在染色体22q13 的IL17REL基因（613414）的一个非同义的SNP（L333P; rs5771069 ）有显着的关联（p = 4.37 x 10（-5））。组合分析（包括6个复制小组，总共涉及2539例UC病例和5428例对照）得出Cochran-Mantel-Haenzsel p = 8.81 x 10（-8）（赔率，1.17； 95％CI 1.11-1.25）。rs5771069 G等位基因的基因本体分析显示，下调的转录本包括IL17RE（614995），CSF3（138970）和CD276（605715）。

McGovern等（2010）结合了2个涉及266,047个SNP的溃疡性结肠炎的全基因组关联研究的新数据，并与先前发表的数据进行了荟萃分析（Silverberg等，2009），从而汇集了2693名欧洲UC患者和6,791名对照的发现; 然后将荟萃分析的主要结果与另外2009例欧洲UC病例和1580例对照孤立复制。McGovern等（2010年）确定了13个与UC显着相关的基因座（p小于5 x 10（-8）），包括2p16和5p15.3染色体上的SNP，并确认与14个先前确定的UC易感性基因座相关。对已知克罗恩病基因座的分析表明，大约一半与UC共享。总体而言，这些数据表明溃疡性结肠炎中约有30个基因座。

桃泽等（2011）使用DNA池的高通量测序在63个GWAS鉴定的位置候选基因中搜索影响克罗恩病敏感性的罕见编码变异，但仅在IL23R基因中检测到显着相关的低频编码变异（请参阅607562和IBD17 ，612261）。桃泽等（2011年）得出的结论是，位置候选者中的罕见编码变异对遗传的克罗恩病易感性没有很大贡献。

Jostins等（2012年）通过对克罗恩病和溃疡性结肠炎的全基因组关联扫描进行荟萃分析，扩展了炎症性肠病相关途径的知识，随后对重要发现进行了广泛验证，合计超过75,000例病例和对照。他们确定了71个新的关联，总共163个IBD位点，满足了全基因组重要性阈值。大多数基因座都对这两种表型都有贡献，并且方向性（在人类历史过程中始终偏爱一个等位基因）和平衡性（有利于在人群中保留两个等位基因）的选择效果均很明显。许多IBD基因座也与其他免疫介导的疾病有关，最明显的是强直性脊柱炎和牛皮癣。Jostins等（2012年）还观察到IBD的易感基因座和分枝杆菌感染之间有相当大的重叠。基因共表达网络分析强调了这种关系，宿主对分枝杆菌的反应与IBD易感者之间共有途径。

McGovern等（2010年）对896例CD病例和3204例健康的白种人对照进行了GWAS。已鉴定出与染色体19q13（rs602662，p = 3.4 x 10（-5））上的FUT2（182100）相关联。在4个主要FUT2 SNP和CD之间（rs602662，组合p = 4.90 x 10（-8））以及与FUT2 W143X（182100.0001）（p = 2.6 x 10（-5））。

10p11协会

弗兰克（Franke）等人（2008）的1850名CD患者中，1103名UC患者和1817个控制一个德国样品中研究了50先前报道易感基因位点，和复制之间的关联rs3936503在CCNY基因（612786）在染色体10p11.2两个CD和UC（校正后的p分别为5.76 x 10（-5）和8.90 x 10（-5）。在对3项克罗恩病研究的数据的荟萃分析中，涉及3,230例病例和4,829例对照（Rioux等，2007；Wellcome Trust病例对照协会，2007；和Libioulle等，2007），并在3,664个孤立样本中进行了复制案件，巴雷特等（2008）在rs17582416处确定了一个新基因座在包含3个基因的区域中的10p11号染色体上（组合p = 1.79 x 10（-9））。在一项涉及2,731名荷兰和比利时IBD患者（包括1,656名CD患者和1,075名UC患者）的研究中，Weersma等人（2009）在rs3936503复制了CD的关联（校正后的p = 8.36 x 10（-3）；优势比为1.31），但未发现与UC的显着关联。与来自Wellcome Trust案例控制协会（2007）的数据相结合的分析得出ap为1.46 x 10（-8）。安德森等（2009年）分析了45个SNPs，它们在2,527个UC病例和4,070个对照中标记了29个与CD相关的位点，并在10p11染色体上与rs17582416相关联（p = 4.27 x 10（-4））。

▼ 分子遗传学
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与NOD2 / CARD15在16q12染色体上的关联

Hugot等 使用基于连锁分析然后连锁不平衡作图的位置克隆策略（2001）确定了与克罗恩病有关的NOD2基因中的3个孤立突变。他们确定，对于已鉴定的NOD2突变为杂合，纯合或复合杂合的个体，克罗恩病的相对风险分别比正常对照组高3倍，38倍和44倍。

Raelson等（2007年）在来自魁北克创始人人口的477个克罗恩病亲子先证三重奏中进行了全基因组关联研究，并在2个孤立的德国样本中进行了复制测试。他们确认了3个复制最多的基因座，即NOD2，IBD5和IL23R，并复制了先前报道的3p21.3号染色体区域。

Rivas等（2011年）使用汇总的下一代测序技术研究了350例病例和350例对照中与克罗恩病相关地区的56个基因。通过对9个孤立病例对照系列（16,054例克罗恩病病例，12,153例溃疡性结肠炎病例和17,575例健康对照）中70种稀有和低频蛋白质改变变体的后续基因分型，他们确定了NOD2中的4个孤立危险因素。

克罗恩病相关的生长衰竭

克罗恩病可抑制多达三分之一患病儿童的生长。Sawczenko等（2005）假设7p21染色体上的IL6（147620）由肠道炎症引起，可延缓生长并抑制IGF1（147440）。他们用抗IL6处理三硝基苯磺酸诱发的结肠炎大鼠，发现营养物质的摄入和炎症并未减少，但恢复了线性生长，血浆和肝脏Igf1水平升高。Sawczenko等（2005）提出，在人类中，与克罗恩病相关的生长衰竭会随着IL6-174 G / C启动子多态性的基因型而变化（147620.0001）。他们发现，患有克罗恩病和-174 GG基因型的英国和瑞典儿童在诊断时比生长于GC或CC基因型的儿童在生长发育上受到更多的阻碍，并且其IL6诱导的炎症标记C反应蛋白（CRP；123260）水平更高。接受皮质类固醇或肠内喂养治疗后，CRP水平显着下降，与具有GC或CC基因型儿童的CRP水平相当。Sawczenko等（2005）得出结论，IL6-174基因型在克罗恩病中介导生长失败。

关联待确认

染色体1q42- q43上 AGT基因（106150.0002）的多态性与克罗恩病有关。

McGovern等在1,174例克罗恩病病例和357例对照中进行了研究（2010）发现FUT2 W143X多态性（182100.0001）和CD（p = 2.6 x 10（-5））的关联。McGovern等（2010）指出，巴雷特等（2008年）已确定染色体19p13上SNP的全基因组显着关联（合并p = 2.12 x 10（-9））。FUT2基因产物，α-（1,2）岩藻糖基转移酶，可调节胃肠道黏膜上H抗原（A和B血型抗原的前体）的表达。由于FUT2 W143X等位基因纯合，约有20％的白种人是不分泌唾液的ABO抗原的非分泌者。McGovern等（2010年） 结论认为，FUT2可能在CD易感性中起作用，并强调了粘液层在CD发育中的作用。

Mwantembe等（2001年）指出，IBD在南非白人中比黑人更为普遍，其他地方也观察到这种情况。通过限制酶和连锁不平衡分析IL1B（147720）在2q14染色体上，IL1RA（147810）和IL1RN（147679）多态性，Mwantembe等（2001年）研究人员确定，突变的IL1B等位基因（Taq-）在白人患者中比在白人对照组中更为常见，后者的频率与黑人患者和对照组相似。另一方面，与疾病状态无关，黑人中的突变型IL1RA等位基因（Pst-）的发生率明显高于白人。尽管观察到其他人群差异，但两组中没有其他等位基因与疾病显着相关。黑人患者的血浆IL1RN水平显着高于黑人对照组或白人患者和对照组。黑人和白人患者的血浆α-1蛋白酶抑制剂（PI；107400）浓度（炎症指标）明显高于黑人和白人对照。Mwantembe等（2001年） 结论是导致IBD的炎症过程在不同人群中可能是不同的。

Karban等（2004年）在染色体4q的NFKB1基因中鉴定出6个核苷酸变异，包括常见的插入/缺失启动子多态性（-94ins / delATTG）。使用基于家庭的关联测试和家系不平衡测试，他们观察到了适度的证据显示，在患有溃疡性结肠炎后代的131个IBD家谱中，-94delATTG等位基因与溃疡性结肠炎之间存在连锁不平衡现象（分别为p = 0.047和p = 0.052）。在另一组258名非犹太非溃疡性结肠炎患者和653名非犹太对照组中重复了-94delATTG与溃疡性结肠炎的关联（p = 0.021）。来自正常人结肠组织和结肠细胞系的核蛋白显示出与含-94insATTG的寡核苷酸的显着结合，但与含-94delATTG的寡核苷酸没有明显的结合。博尔姆等（2005年）证实了荷兰溃疡性结肠炎患者的相关性。但是，Oliver等（2005年）和Mirza等人（2005）发现西班牙和英国的溃疡性结肠炎患者中-94delATTG等位基因与溃疡性结肠炎之间没有关联。

染色体7p15-p14上的NOD1基因（605980）编码与NOD2（605956）密切相关的细胞内细菌病原体相关分子模式受体。McGovern等（2005年）确定了556个IBD三重奏组中NOD1和IBD末端外显子的单倍型之间的强关联（多等位基因p = 0.0000003）。复杂功能性NOD1 indel多态性（ND1 + 32656 * 1;部分鉴定为rs6958571）的缺失等位基因与无关病例和2个孤立人群的对照的早发IBD显着相关（p = 0.0003）。

防御素是保护肠粘膜免受细菌侵袭的内源性抗菌肽。β-防御素基因簇在8p23.1上的DNA拷贝数是高度多态的，并且已有证据表明，β-防御素-2基因的低拷贝数（602215）易患结肠克罗恩病（Fellermann等。 。，2006）。

Parkes等人在1,182名患有克罗恩病的个体和2,024名对照中进行了研究（2007）分析了来自31个不同位点的37个SNP，这些位点在Wellcome Trust Case Control Consortium（2007）数据集中的p值小于10（-5），并获得了多个位点的复制，包括NKX2C（606727），PTPN2（176887）和IL12B（161561）基因和1q染色体上的'基因沙漠'。

Zhernakova等人在一项分为3阶段的研究中，涉及总共1851名IBD患者和1936名对照（2008年）分析了位于74个基因组区域的85个基因，并发现了与Cro917病和溃疡性结肠炎密切相关的rs917997（未校正的合并p = 1.9 x 10（-8）），这是一个位于2q11-染色体上扩展单倍型区域的SNP。包含4个基因的2q12：IL1RL1（601203），IL18R1（604494），IL18RAP（604509）和SLC9A4（600531）。此外，作者发现rs10870077与克罗恩病和溃疡性结肠炎有关（未校正的组合p = 3.25 x 10（-5）），位于9q34.3号染色体上的扩展单倍型区，该区包含多个基因，包括功能候选CARD9（607212），GPSM1（609491）和SDCCAG3。

Martinez等（2008年）对 700例患有炎症性肠病的西班牙患者和723个种族匹配的STAT4基因中的SNP（rs7574865）进行了基因分型，发现与IBD相关（p = 0.006；优势比1.29）。

在一项涉及全基因组溃疡和溃疡性结肠炎（UC）和3057例对照的1384名日本患者的2期全基因组关联和复制研究中，Asano等人（2009）发现显著关联（异质性校正的p值= 1.56×10（-12））UC和非同义SNP（之间rs1801274在FCGR2A基因）（H121R; 146790.0001）。作者指出，H131变异体是UC的易感性等位基因，是R131与其他自身免疫性疾病之间先前关联的逆转。

维拉尼等（2009年）使用候选基因方法来识别位于与克罗恩病相关的NLRP3下游的染色体1q44的预测调控区中的一组SNP（606416）。从欧洲人后裔的4个样本集中一致地复制了这种关联。在所有样品的综合分析中（710个母婴三重奏组，239个病例和107个对照），这些SNP与克罗恩病风险密切相关（P组合= 3.49 x 10（-9），优势比= 1.78 ，对于rs10733113，置信区间= 1.47-2.16）。此外，维拉尼等（2009年）观察到相关区域中的SNP与NLRP3表达和IL1-β（IL1B; 147720） 生产。由于NLRP3中的突变是造成3种罕见的自身炎症性疾病的原因，因此这些结果表明NLRP3区域还与克罗恩病等更常见的炎症疾病的易感性有关。在两个孤立的健康捐献者样本中，Villani等人（2009）还发现rs6672995（G）的风险等位基因与LPS诱导的IL1-β产生的减少有关，而rs4353135（T）的风险等位基因与基线NLRP3表达的减少有关。相关的5.3-kb区域中的所有3个SNP在基因表达和功能水平上都影响NLRP3。

Iliev等（2012）将一组需要行结肠切除术的难治性溃疡性结肠炎患者与一组不需要结肠切除术的溃疡性结肠炎患者进行了比较，发现CLEC7A rs2078178与难治性溃疡性结肠炎患者相关（逻辑回归，p = 0.007）。值得注意的是，2标记单倍型，rs2078178至rs16910631，与医学上难治性溃疡性结肠炎（AG单倍型：对数回归，p = 0.00013，和Fisher检验，p = 0.0005）的关联时间更短，因此手术时间更短，因此与更严重的溃疡性结肠炎相关。与健康对照相比，单倍型与医学上难治性溃疡性结肠炎密切相关，而与非医学上难治性溃疡性结肠炎无关，进一步符合单倍型与严重疾病相关的观点。

Rivas等（2011年）使用汇总的下一代测序技术研究了350例病例和350例对照中与克罗恩病相关地区的56个基因。通过对9个孤立的病例对照系列（16,054例克罗恩病病例，12,153例溃疡性结肠炎病例和17,575例健康对照）中的70种稀有和低频蛋白质改变变体进行后续基因分型，他们确定了与保护性剪接变体的显着关联在CARD9中。CARD9与克罗恩病和溃疡性结肠炎风险均相关，具有共同的编码变体rs4077515，产生两个频率大致相等的等位基因的蛋白质替代S12N，代表典型的GWAS命中率（两种疾病的比值约为1.2）（Franke等等，2010；McGovern等，2010）。在合并测序中，Rivas等人（2011年）在6个对照和0个病例中，在CARD9中鉴定了一个剪接位点变异体，该变异体在第11外显子后改变了第一个碱基，表明具有潜在的强大保护作用。后续分析证实存在显着关联（p小于10（-16）），等位基因出现在约0.20％的病例和0.64％的对照中（几率约0.3）。尽管跳过外显子11会使翻译不合框架，但Rivas等人（英文）（2011年）据预测，由于过早终止发生在外显子12的最终剪接处附近，最终的转录物将逃脱无意义的介导的衰变。确实，在脾，淋巴结和外周血单核细胞的cDNA文库中观察到了这种假设的转录物。值得注意的是，Rivas等（2011）指出，这种罕见的保护性变异发生在携带风险等位基因的单倍型的rs4077515处，不仅表明这两个关联是孤立的，而且剪接变异完全消除了通常与常见单倍型相关的风险。因为克罗恩病在rs4077515处存在等位基因风险 由于CARD9的高表达与CARD9的高表达有关，如果剪接变体实质上较低或无功能并因此具有高度保护性，则可能存在一致的等位基因系列。

曹等（2015年）分析了来自国际炎症性肠病遗传学协会的33,311名受IBD感染的个体和33,938名健康对照的免疫芯片数据集，发现166例病例和441例对照携带了至少1份CARD9 IVS11 + 1G-C剪接变体。Cao等人，根据剪接和S12N变体的组合来确定病例的比例（2015年）发现，无论是否存在S12N改变，具有剪接变体的人都不太可能患IBD。

Rivas等（2011）发现克罗恩病和炎性肠病与IL18RAP（604509），CUL2（603135），C1ORF106，PTPN22（600716）和MUC19（612170）的编码变异有关。

包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）在内的炎症性肠病和1型糖尿病（T1D；请参阅IDDM; 222100）是自身免疫性疾病，可能具有常见的易感性途径。Wang等（2010年）在欧洲血统的1,689名CD病例，777 UC病例，989例T1D病例和6,197名共同控制的受试者中研究了这些疾病的易感基因座。确定了多个先前未报告或未确认的疾病-位置关联，包括赋予UC风险的CD基因座（ICOSLG，605717 ; TNFSF15，604052）和T1D基因座（TNFAIP3; 191163）；UC基因座（HERC2，605837 ; IL26，605679）具有T1D风险；和UC位点（IL10，124092 ;纽约城市学院，612786），其赋予CD的风险。位于PTPN22，IL27（608273），IL18RAP和IL10位点的T1D风险等位基因受CD保护。主要组织相容性复合体（MHC）中T1D的最强风险等位基因赋予了针对CD和UC的强大保护力。作者认为，由于多效性拮抗作用，许多涉及自身免疫的基因座可能处于平衡选择之下，而对不同疾病具有相反作用的变异体可能有助于维持人类常见的易感性等位基因。

Fransen等（2010年）从CD GWAS中选择​​了与基因表达（顺式表达定量性状位点或eQTL）相关的SNP。在荷兰CD患者（1,539）和健康对照（2,648）的2个孤立队列中测试了10种此类顺式eQTL SNP与CD的关联。两个顺式eQTL个SNPs与CD相关联rs2298428在UBE2L3（603721）（P = 5.22×10（-5））和rs2927488中BCL3（109560）（P = 2.94×10（-4））。作者得出的结论是，UBE2L3和BCL3可能是CD的新型风险基因，并且基于eQTL的选择是从中等规模的GWAS鉴定风险基因座的有用方法。

精细关联图

黄等（2017）报道了在67,852个人中使用高密度基因分型对炎症性肠病相关基因座的精细定位。他们确定了18个关联与单个因果变体的确定性大于95％，另外27个关联与一个单一变体的确定性大于50％的确定性。在这45个变体中，有13个蛋白质编码变化，有3个引起转录因子结合位点的直接破坏，​​有10个导致组织特异性表观遗传标记，最后一类显示在克罗恩病中较强的关联中特定免疫细胞的富集，以及在溃疡性结肠炎中肠粘膜之间的关联更强。黄等（2017） 结论是，大样本中的高分辨率精细作图可以将全基因组关联研究中的许多发现转化为统计上令人信服的因果变体，为疾病机理的实验阐明提供了有力的依据。

▼ 动物模型
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结肠炎的小鼠模型提供了鉴定IBD基因或途径的途径，这可能导致鉴定人类直系同源物。多种小鼠基因中的靶向突变会产生结肠炎。纯合的白细胞介素10基因被破坏的小鼠（Kuhn et al。，1993）支持以下假设：对肠道菌群的免疫反应失调会触发IBD。结肠炎的严重程度取决于放置破坏基因的近交菌株背景。C3H菌株对几种实验诱导形式的IBD高度敏感，而B6背景具有抗性。

Hermiston和Gordon（1995）用在小肠上皮细胞中有活性的启动子控制的显性阴性N-钙粘着蛋白（CDH2; 114020）突变体转染了胚胎干细胞，并将其引入C57BL / 6胚泡。对成年嵌合小鼠的分析表明，突变体沿整个隐窝-绒毛轴的表达，而不是仅在绒毛上皮中的表达，产生了类似于克罗恩病的炎性肠病。该突变扰乱了隐窝的增殖，迁移和死亡模式，导致了腺瘤。该模型提供了成年器官中钙黏着蛋白功能以及炎症性肠病和肠肿瘤形成的潜在因素的见解。

Neurath等（1996）报道，由2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱发的慢性肠道炎症的特征是模仿人类克罗恩病的某些特征的透壁肉芽肿性结肠炎。他们证明，转录因子NF-κB的p65亚基（164014）在TNBS诱导的结肠炎和白介素10（IL10; 124092）缺乏小鼠的结肠炎中被强烈激活。他们向小鼠静脉内和直肠内施用了p65反义硫代磷酸酯寡核苷酸。p65反义疗法消除了结肠炎的临床和组织学症状。研究人员指出，p65反义治疗比单次或每日一次糖皮质激素治疗更有效地治疗TNBS诱导的结肠炎。Neurath等（1996）指出，他们的数据提供了p65参与慢性肠道炎症的直接证据，并暗示了p65反义寡核苷酸在克罗恩病患者治疗中的潜在治疗作用。

农夫等（2001年）使用定量性状基因座（QTL）分析来确定细胞因子缺乏引起的结肠炎敏感性的修饰因子。他们在小鼠第3号染色体上发现了致结肠炎的QTL，与两个亲本基因组贡献的修饰剂一起使结肠炎恶化。在此小鼠模型中，基因座之间相互作用的复杂性，再加上两个亲本菌株的单独有害作用，说明了为什么检测人的炎症性肠病联系如此困难。如果存在，则人类染色体3 QTL的直系同源基因将映射至人类的4q或1p染色体。

使用半定量RT-PCR分析，Singh等（2003）在Il10-/-小鼠的肠系膜淋巴结和发炎的结肠中检测到Ip10（CXCL10; 147310）及其受体Cxcr3（300574）的表达增加。Il10-/-小鼠中的克罗恩病样结肠炎与血清淀粉样蛋白A（SAA; 104750），Il6和Th1细胞因子水平升高和体重减轻有关，所有这些均可通过抗Ip10治疗而消除。辛格等（2003年）得出结论，抗IP10治疗可以成功地阻止炎症性肠病的发展，并且SAA水平可以揭示结肠炎的强度。

前田等（2005）生成了带有Nod2基因座的小鼠，该基因座带有最常见的克罗恩病易感性等位基因3020insC（605956.0001），其编码的截短蛋白缺少最后33个氨基酸。以预期的孟德尔比率获得纯合的Nod2突变小鼠，它们是健康的，并且没有显示胃肠道或其他器官的异常。该突变对骨髓来源的巨噬细胞中的Nod2 mRNA或蛋白质含量没有影响。突变小鼠表现出升高的NFKB（164011）激活以响应细菌衍生的穆拉米二肽，并更有效地处理和分泌细胞因子IL1B。这些作用与对细菌引起的肠道炎症的敏感性增加有关，并确定NOD2是NFKB激活和IL1B分泌的正调节剂。

缺乏Il10的小鼠会自发形成IBD。颜等（2006年）发现缺乏Il10和Il12 p35的小鼠（IL12A; 161560），但没有缺乏Il10和Il23 p19的小鼠（IL23A; 605580）发展出自发性IBD，这表明需要IL23而非IL12对慢性肠炎。将重组IL23添加到过继转移至T细胞缺陷小鼠的Il10-/-小鼠的T细胞中，可加速IBD的发育，并伴随着Il6和Il17产生的增加（603149）。Il6和Il17的封锁改善了IBD。颜等（2006年）结论认为，IL23促进病原性IL6-和IL17产生的记忆激活T细胞群的发展和扩展，从而触发导致肠道炎症的炎症级联反应。

在克罗恩病的鼠模型中，Gonzalez-Rey等人（2006）证明了皮质抑素（602784）的治疗显着改善了炎症性结肠炎的临床和组织病理学严重程度，减轻了体重减轻，腹泻和炎症的发生，并提高了结肠炎小鼠的存活率。该治疗作用与炎症和Th1驱动的自身免疫反应的下调相关，包括调节多种炎症介质。皮质抑素可有效治疗已建立的结肠炎并避免疾病复发。Gonzalez-Rey等（2006年） 结论认为，皮质抑素是一种抗炎因子，能够使肠道炎症反应失活，并在多个水平上恢复粘膜免疫耐受。

Kullberg等人使用2种肝炎病毒诱导的T细胞依赖性结肠炎小鼠模型（2006年）表明，Il23而不是Il12对最大肠疾病的发展至关重要。他们提出IL23同时驱动γ-干扰素（IFNG; 147570）和IL17反应，两者协同作用引发严重的肠道炎症。

Nenci等（2007）证明，转录因子NFKB是促炎反应的主要调节剂，在肠道上皮细胞中起作用，以控制上皮的完整性以及粘膜免疫系统和肠道菌群之间的相互作用。通过NEMO（300248）或IKK1（600664）和IKK2（603258）的条件消融对NFKB的肠上皮特异性抑制。），NFK激活所必需的IKK亚基自发引起小鼠严重的慢性肠道炎症。NFKB缺乏导致结肠上皮细胞凋亡，抗微生物肽表达受损以及细菌向粘膜移位。同时，这种上皮缺损在结肠中引发了慢性炎症反应，最初由先天免疫细胞控制，但后来还涉及T淋巴细胞。编码衔接子蛋白MyD88（602170）的基因的缺乏阻止了肠道炎症的发展，表明肠道细菌激活Toll样受体对于该小鼠模型的发病机理至关重要。此外，NEMO缺乏使上皮细胞对TNF诱导的细胞凋亡敏感，而TNF受体1（TNFR1;191190）失活抑制了肠道炎症，表明TNFR1信号传导对疾病的诱导至关重要。Nenci等（2007年）得出结论，肠道上皮细胞中的主要NFKB信号缺陷破坏了胃肠道的免疫稳态，从而导致了类似炎症性肠病的表型。他们的结果进一步确定了肠上皮中的NFKB信号是上皮完整性和肠道免疫稳态的关键调节剂，对理解控制人类炎症性肠病发病机理的机制具有重要意义。

▼ 历史
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在25个患有克罗恩病多例的家庭中，Hugot等人（1994年）从整个6号染色体中排除了Crohn病的易感基因座，lod得分小于-2。从主要组织相容性复合体和6号染色体遗传图谱的91％（lod得分小于-4）中排除了该基因座。

Monsen等（1989）对2个或更多成员的124例溃疡性结肠炎家庭进行了隔离分析。他们得出的结论是，罕见的加性主要基因导致了该病，其中约20％的杂合基因受到影响。他们没有发现多因素继承的证据。他们提出了这样的可能性，即主要基因可能与另一种类型的溃疡性结肠炎有关，这种溃疡性结肠炎涉及范围更广，发病年龄更年轻，以及更多的免疫学副作用，例如肠外表现。