ARISTALESS相关的同源基因，X染色体连锁; ARX

HGNC 批准的基因符号：ARX

细胞遗传学位置：Xp21.3 基因组坐标（GRCh38）：X:25,003,694-25,015,965（来自 NCBI）

▼ 说明

ARX 基因编码 Aristaless 相关同源框蛋白，该蛋白属于配对（Prd） 类同源域蛋白的 Aristaless 相关子集。同源域转录因子在大脑发育和模式形成中发挥着至关重要的作用（Bienvenu et al., 2002）。

盖茨等人（2006） 对 ARX 基因及其在人类疾病中的作用进行了综述。

▼ 克隆与表达

斯特罗姆等人（2002） 在 PAC 克隆 258N20（GenBank AC002504） 的基因组序列中鉴定出 ARX 基因，位于编码 DNA 聚合酶-α（POLA; 312040） 的基因附近，该基因对应到 Xp22.3-p21.1。开放解读码组横跨 1,686 bp，编码 562 个氨基酸的蛋白质。 Northern blot 和 EST 分析表明 ARX 主要在胎儿和成人的大脑和骨骼肌中表达。斯特罗姆等人（2002） 在大脑中检测到单个 2.8-kb ARX mRNA 亚型，在骨骼肌中检测到另外 2 个较小的 ARX mRNA。小鼠和斑马鱼 ARX 直向同源物主要在前脑（大脑皮层）和底板中表达，表明 ARX 对于维持大脑皮层中特定神经元亚型和底板中的轴突引导非常重要（Miura 等，1997）。

Ohira 等人孤立地（2002） 通过计算机分析和 PCR 以及胎儿脑 cDNA 文库的筛选克隆了人类 ARX。推导的 562 个氨基酸蛋白与其小鼠直系同源物具有 95% 的同一性。 Northern 印迹分析显示胎儿大脑中存在高水平的 3.3-kb 转录物，但在其他测试的人类胎儿组织中则没有。在成人心脏、骨骼肌和肝脏中检测到 5.9-kb 的转录物，在其他成人组织中几乎没有表达。对不同发育阶段的人胎儿脑切片的原位杂交显示，神经节隆起的生发基质和端脑的心室区的神经元前体中 ARX 表达最高。在海马、扣带回、室下区、皮质板、尾状核和壳核中也观察到表达。

Collombat 等人利用原位杂交技术（2003） 发现 Arx 在胰芽外凸开始时在胚胎小鼠胰腺中表达。后来，Arx 的表达仅限于朗格汉斯岛。

纳斯鲁拉等人（2004）报道ARX具有中央同源结构域（HD）和保守的C端无阿里斯塔（ARIX；602753）结构域（AD）。它还具有 HD 的 N 末端的 3 个多聚 A 束以及 HD 和 AD 之间的第四个多聚 A 束。

▼ 基因结构

斯特罗姆等人（2002） 确定 ARX 基因由 5 个编码外显子组成，包含大约 12.5 kb 的基因组区域。

Ohira 等人孤立地（2002） 报道 ARX 基因包含 5 个外显子，跨度超过 11 kb。

▼ 测绘

根据斯特罗姆等人的说法（2002），ARX 基因位于距 POLA 基因 3-prime 末端约 6.7 kb 处，对应到 Xp22.3-p21.1。 ARX 和 POLA 基因处于尾对尾方向。

通过基因组序列分析，Ohira 等人（2002） 将 ARX 基因定位到染色体 Xp22。利用辐射杂交分析，他们将小鼠直系同源物定位到与人类染色体 Xp22-p21 具有同线性同源性的 X 染色体区域。

▼ 基因功能

纳斯鲁拉等人（2004） 发现小鼠 Arx 的第一个 PolyA 束从正常的 15 扩展至 23，他们称之为 Arx（E），当在转染细胞或电穿孔的整个小鼠大脑皮层神经元中表达时，会引起核蛋白聚集。相反，野生型Arx在转染细胞的整个细胞核中表达。 Arx（E） 还增加了转染细胞的凋亡。 Hsp70（参见 140550）与 Arx（E） 共定位，Hsp70 的过度表达导致 Arx（E） 阳性核包涵体呈剂量依赖性减少。

Shoubridge 等人使用酵母 2-杂交和免疫共沉淀分析（2007） 发现 ARX 通过其同源域与核输入中介 IPO13（610411） 相互作用。

Fulp 等人通过对从 14.5 天小鼠胚胎中显微解剖的 subpallia 进行全基因组微阵列分析（2008） 鉴定了 84 个在 Arx 缺失的情况下失调的基因。该群体富含参与细胞迁移、轴突引导、神经发生和转录调控的基因。染色质免疫沉淀和报告基因检测证实 Arx 与转录因子 Lmo1（186921）、Ebf3（607407） 和 Shox2（602504） 结合并下调其表达。富尔普等人（2008） 还鉴定了一组参与中间神经元发育的基因，这些基因受 Arx 和 Dlx1（600029）/Dlx2（126255） 调节。他们得出的结论是，ARX 在前脑发育中发挥着多种作用，既可以依赖于 DLX1/DLX2，也可以孤立于 DLX1/DLX2。

曹等人（2012） 确定 ARX 同源域与 DNA 的 5-prime-TAAT-3-prime 序列结合，并且需要与 5-prime 末端相邻的 T 或 C，以及与 3-prime 末端相邻的 T。这些结合偏好被涉及同源域区域的 ARX 缺失突变体改变，这表明结合偏好可能会变化并取决于蛋白质结构。

▼ 分子遗传学

ARX 基因突变构成了一个表型谱，包括一系列几乎连续的 X 连锁发育障碍，范围从无脑畸形（LISX2; 300215） 到胼胝体发育不全伴生殖器异常（300004） 到无脑畸形的婴儿痉挛（DEE1; 308350） ）到综合征型（PRTS；309510）和非综合征型（XLID29；300419）智力发育受损。男性ARX突变携带者受到严重影响，而女性突变携带者可能不受影响或具有较温和的表型（Kato等，2004；Wallerstein等，2008；Marsh等，2009）。

在对 X 连锁智力低下的回顾中，Frints 等人（2002） 指出，X 连锁智力低下的 11 个基因的鉴定强调，综合征性和非特异性 X 连锁智力低下可能是由同一基因的突变引起的。除了ARX之外，他们还列出了RSK2（300075）和MECP2基因（300005）。

寿布里奇等人（2010） 对 ARX 基因突变引起的疾病的表型谱进行了回顾，指出家族内和家族间的多效性是此类疾病的标志。

波塔等人（2013） 发现 ARX 与 KDM5C 基因（314690） 5-prime 区域的保守非编码元件结合，导致 KDM5C 表达增加。体外细胞表达研究表明，与野生型 ARX 相比，转染导致智力障碍或严重癫痫的 5 个 ARX 突变体（参见例如 300382.0022）导致 KDM5C 基因的激活不同程度地降低。 PolyA 重复序列的变化导致了 ARX 亚态改变，其表现出反式活性降低，并减少（但并未消除）与 KDM5C 调节区的结合。测试的突变体功能的改变与相关表型的严重程度相关。定量 RT-PCR 研究表明，Arx 缺失的小鼠胚胎和神经干细胞中 Kdm5c mRNA 显着减少。通过 H3K4me3 水平测量，体外神经元分化过程中 KDM5C 含量的减少与组蛋白调节的增加呈负相关。研究结果将 ARX polyA 扩增与 KDM5C 联系起来，KDM5C 的突变会导致类似的表型，并确定 ARX polyA 改变会损害 KDM5C 表达的调节，表明这些神经系统疾病中涉及染色质重塑变化的致病途径。

发育性和癫痫性脑病 1 型和帕廷顿综合征

Feinberg 和 Leahy（1977） 发现了一种婴儿痉挛综合症，Bruyere 等人将其定位到 X 染色体的短臂（1999）。斯特罗姆等人（2002） 在关键作图区域鉴定了 ARX 基因，并主要根据其在胎儿、婴儿和成人大脑中的表达模式将其视为候选基因。 Stromme 等人在 7 个患有智力低下和各种形式癫痫的家庭中，与 X 连锁 West 综合征的临床诊断一致（参见 DEE1，308350）（2002） 鉴定了导致 ARX 蛋白的聚丙氨酸（PolyA） 束扩增的 2 种不同的反复突变：GCG 扩增（300382.0001） 和 24 bp 重复（300382.0002）。预计这些会导致蛋白质聚集，类似于其他聚丙氨酸和聚谷氨酰胺疾病。斯特罗姆等人（2002） 还鉴定了 ARX 同源域内的错义突变（P353L; 300382.0002） 和截短突变（300382.0004）。他们得出结论，ARX 突变是 X 连锁智力低下和癫痫的主要原因。

至少有 6 个其他基因已被鉴定，其中多聚丙氨酸扩增会导致人类疾病：并指多指症中的 HOXD13（142989.0001）、锁骨颅骨发育不良中的 RUNX2（600211.0003）、眼咽肌营养不良症中的 PABP2（602279.0001）、前脑无裂畸形中的 ZIC2（603073）。 0003），HOXA13在手-足生殖器综合征（142959.0003），以及II型睑裂/下垂/内眦赘皮综合征中的FOXL2（605597.0002）。所有其他polyA和polyQ扩张疾病几乎完全以常染色体显性方式遗传，而2个ARX扩张突变以X连锁隐性方式分离。女性携带者在临床上不受影响，并且在血液白细胞中表现出随机的 X 失活模式，表明功能丧失而不是增强。

斯特罗姆等人（2002） 在 2 个 X 连锁智力迟钝家族和 2 个帕廷顿综合征家族中发现 ARX 基因存在 24 bp 重复（PRTS; 309510）。 Partington等人描述的由2号外显子24bp重复引起的帕廷顿综合征的2个家庭是一个澳大利亚家庭（1988）和Frints等人描述的一个比利时家庭（2002）。

格伦斯科夫等人（2004） 对 682 名患有非特异性发育迟缓/智力迟缓的丹麦男性进行了 ARX 中聚丙氨酸扩增的筛查，并鉴定了 4 名片段大小发生变化的个体。两名患者具有单一多聚丙氨酸扩增（333GCG），这也在 188 名正常男性中的 1 名中被发现，而一名患者具有先前报道的涉及 24 bp 缺失的多态性。另一名患者出现三重丙氨酸扩增，但由于家人无法进行检测，无法进一步评估其致病潜力。格伦斯科夫等人（2004） 得出的结论是，先前描述的 ARX 中的聚丙氨酸扩增并不是​​智力低下的常见原因。

ARX 是胎儿大脑中间神经元发育的关键基因，ARX（300382.0002） 的聚丙氨酸扩展突变会导致男性智力低下和癫痫发作，包括 West 综合征。加藤等人（2007） 在 3 名患有早期婴儿癫痫性脑病并进展为 West 综合征的无关男性患者中筛查了 ARX 突变，并在 2 中的第一个多聚丙氨酸束（300382.0017） 中发现了从头半合子 33-bp 重复。这种突变被认为会扩展原来的16个丙氨酸残基变为27个丙氨酸残基。早期婴儿癫痫性脑病的多聚丙氨酸束扩张时间比 West 综合征更长，这与早期婴儿癫痫性脑病比 West 综合征发病更早、表型更严重的发现是一致的。加藤等人（2007） 将具有抑制-爆发模式的早期婴儿癫痫性脑病称为 Ohtahara 综合征。

X连锁无脑畸形伴生殖器异常

北村等人（2002） 使用 Arx 敲除小鼠的表型分析将 ARX 鉴定为与 X 连锁人脑畸形、X 连锁无脑畸形伴生殖器异常相关的基因（LISX2; 300215）。由于 Arx 敲除小鼠的表型分析结果以及 ARX 基因的染色体定位表明它是一个合理的 XLAG 候选基因，Kitamura 等人（2002） 在 8 个 XLAG 先证者中寻找 ARX 突变，并鉴定出 8 个不同的突变（300382.0005-300382.0012）。

胼胝体发育不全伴生殖器异常

在 Proud 等人报告的受影响的家庭成员中。 Kato 等（1992） 其中 3 名男性患有 X 连锁智力低下、胼胝体发育不全和生殖器异常（300004），Kato 等人（2004） 发现了 ARX 基因的突变（T333N; 300382.0015）。两名女性突变携带者的损伤程度较轻，但有痉挛性四肢瘫痪和癫痫发作。一名义务携带者因情绪问题而发育迟缓，而另一名义务携带者和她的女儿则临床正常。作者指出，这些发现与女性中表达可变的 X 连锁遗传一致。

X 连锁智力发育障碍 29

Bienvenu 等人在 9 例非特异性 X 连锁智力低下家族病例（XLID29; 300419） 中（2002）报道了错义突变和框内重复/插入导致ARX基因中多聚丙氨酸束的扩展（300382.0002；300382.0013；300382.0014）。在小鼠胚胎中，Arx 表达特异于端脑和腹侧丘脑，在整个发育过程中小脑中不表达。作者认为，由于这些携带 ARX 突变的患者没有可检测到的大脑畸形，ARX 可能在成熟神经元中发挥重要作用，而这正是认知能力发展所必需的。

▼ 基因型/表型相关性

Kato 等人在对 29 名患有 ARX 突变的男性进行的回顾中（2004） 发现那些过早终止或无义突变的人患有脑畸形综合征，包括 LISX2（300215） 和 Proud 综合征（300004），而那些具有聚丙氨酸束扩张的人（300382.0001 和 300382.0002） 患有癫痫性脑病（308350） 或精神障碍发育迟缓（309510；300419），无脑畸形。错义突变在两组之间平均分配，但更严重的表型与高度保守区域的突变相关。

富斯顿等人（2010） 在 2 位患有 DEE1（308350） 的男性表兄弟中发现了 ARX 基因（Y27X; 300382.0023） 的截短突变，这些人的脑部成像没有脑回肥厚或无脑畸形的证据，也没有模糊的生殖器。 HEK293 细胞中突变的过度表达表明存在 N 末端截短的 ARX 蛋白，该蛋白可能使用残基 41（M41_C562） 处的起始密码子，但未检测到 Y27X 蛋白。由于空 ARX 突变通常与无脑畸形和生殖器不明确（XLAG; 300215） 有关，Fullston 等人（2010） 推测，一些部分功能的 ARX 蛋白是通过在这些患者中重新启动 mRNA 翻译而形成的。

富斯顿等人（2011） 在 613 名患有智力障碍的先证者中发现了 8 名（1.3%） 的 ARX 基因有 6 种不同的突变，这些先证者接受了 ARX 基因突变的筛查。鉴定出 5 个不同大小的重复突变和 3 个点突变。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白错误定位和细胞质聚集随着多聚腺苷酸束长度的增加而增加，并与表型严重程度相关。同样，同源域突变的蛋白质错误定位程度也与临床严重程度相关。研究结果表明了一种新兴的基因型/细胞表型相关性，Fullston 等人（2011） 表明细胞错误定位的增加与突变蛋白功能障碍有关。

在体外研究中，Cho 等人（2012） 发现 ARX 同源结构域的错义突变导致转录抑制活性降低。当在不需要 ARX DNA 结合结构域的报告基因检测系统中进行测试时，R332H（300382.0007） 和 R332P 突变蛋白缺乏 DNA 结合能力，并且与野生型 ARX 相比，转录抑制活性显着降低。 L343Q 突变蛋白缺乏 DNA 结合能力，但在该人工测定中保留了转录抑制活性。这些突变都与大脑畸形无脑畸形有关。相比之下，T333N（300382.0015）突变蛋白保留了一些DNA结合能力，但也表现出转录抑制活性下降；这种突变与胼胝体发育不全有关，这是一种稍微不太严重的表型。研究结果表明，与 ARX 突变相关的表型严重程度是由 DNA 结合能力的改变和转录活性的废除造成的。

▼ 动物模型

北村等人（2002） 证明，Arx 基因突变的雄性胚胎小鼠在出生的第一天就死亡。由于前脑增殖受到抑制和区域性缺陷，新生儿突变体发育出较小的大脑。这些小鼠的神经节隆起和新皮质中含有γ-氨基丁酸的中间神经元（GABA能中间神经元）也表现出异常的迁移和分化，以及异常的睾丸分化。这些特征概括了人类 XLAG 的一些临床特征。

科隆巴特等人（2003） 发现 Arx 缺失的雄性小鼠在出生时与野生型小鼠或杂合雌性同窝小鼠没有区别。然而，它们表现出生长迟缓、脱水，并在出生后第 2 天死亡。在出生后第 2 天，Arx-null 雄性表现出严重的低血糖，在死亡前急剧下降。胰腺的免疫组织化学分析表明，Arx 缺失的动物在胰岛中缺乏产生胰高血糖素（GCG；138030）的 α 细胞。相反，产生胰岛素（INS；176730）的β细胞和产生生长抑素（SST；182450）的δ细胞的数量增加。胰腺祖细胞的谱系追踪表明，缺乏功能性 Arx 等位基因导致 α 细胞祖细胞采取另一种 β 或 δ 细胞命运。科隆巴特等人（2003） 指出 Arx 缺失胚胎的胰腺表型与 Pax4（167413） 缺失胚胎的胰腺表型相反。 RT-PCR 检测到 Arx-null 胚胎中 Pax4 mRNA 升高，以及 Pax4-null 胚胎中 Arx mRNA 升高。对单个胰岛细胞中蛋白质表达的检查表明，Arx 和 Pax4 在野生型内分泌祖细胞中共表达。随着发育的继续，其中一种细胞战胜了另一种细胞，决定了内分泌细胞的命运。科隆巴特等人（2003） 得出结论，Arx 和 Pax4 是朗格汉斯岛中 α、β 和 γ 细胞数量正确分配所必需的。

Collombat 等人使用功能增益方法（2007） 创造了条件性过度表达 Arx 的小鼠。在胰腺或发育中的胰岛细胞中过度表达 Arx 的胚胎小鼠出现生长迟缓、胰腺发育不全和高血糖，并在出生后 2 至 12 周死亡。 Arx 的过度表达导致显示 α 细胞或胰多肽（PP 或 PPY；167780）细胞特征的胰腺细胞数量增加。 Arx 在胚胎或成体 β 细胞中的异位表达导致 β 细胞表型丧失，同时具有 α 细胞或 PP 细胞特征的细胞数量增加。定量实时 PCR 和谱系追踪表明，在成年小鼠中，Arx 的错误表达，而不是过度表达，促进了 β 细胞向胰高血糖素或 PP 产生细胞的转化。

马什等人（2009） 发现，从神经节隆起衍生的神经元（包括皮质中间神经元）中条件性删除 Arx 基因的雄性小鼠，在生命早期出现了多种癫痫类型和脑电图异常，包括类似于人类婴儿痉挛症的癫痫发作类型和脑电图异常。大约一半具有单一突变条件等位基因的雌性小鼠也出现了癫痫发作。免疫组织化学研究表明，新皮质中钙结合蛋白（114050） 和钙结合蛋白（114051） 标记的神经元减少，并且海马中中间神经元的发育受损。马什等人（2009） 还发现，25 名 ARX 突变女性携带者中，有 8 名（32%） 患有癫痫、神经认知缺陷和/或胼胝体发育不全。研究结果表明，中间神经元亚群的破坏对于半合子男性和携带者女性的发育性癫痫的发病机制都很重要。

北村等人（2009） 产生了 3 种具有敲入 Arx 突变的小鼠，这些突变相当于与 X 连锁无脑畸形（P353R） 和智力迟钝相关的人类 ARX 突变（P353L, 300382.0003; 333ins（GCG）7, 300382.0001）。出生后死亡的具有 P355R 突变（相当于人类 353 位点）的小鼠在 Arx 转录物/蛋白质含量、GABA 能和胆碱能神经元发育、大脑形态和寿命方面与具有 P355L 和 330ins（GCG）7 的小鼠存在显着差异，但差异显着类似于无脑畸形中具有截短 ARX 突变的 Arx 缺陷小鼠。具有 330ins（GCG）7 突变的小鼠表现出严重的癫痫发作和学习能力受损，而具有 P355L 突变的小鼠表现出轻度癫痫发作和仅轻微的学习能力受损。与野生型小鼠相比，两种类型的突变小鼠在纹状体、内侧隔膜和腹侧前脑核中都表现出突变特异性的 GABA 能和胆碱能神经元的较少存在。北村等人（2009）得出结论，ARX突变与小鼠的多效性表型之间存在因果关系，这表明ARX相关综合征，包括无脑畸形或智力低下，仅由相关的ARX突变引起，而不涉及其他遗传因素。

达万等人（2011） 发现，在小鼠β细胞中条件性删除DNA甲基转移酶-1（DNMT1；126375），由于低甲基化和Arx基因的表达，导致β细胞转化为α细胞。

杜博斯等人（2018） 生成了携带部分人 ARX 外显子 2 编码聚丙氨酸束 1 和由于 24 bp 重复而扩展的聚丙氨酸束 2 的敲入小鼠系（300382.0002）。百分之八的敲入小鼠幼崽表现出婴儿痉挛症，但成年小鼠对诱发癫痫的易感性并未增加。敲入小鼠的神经和行为表现包括多动和恐惧情境记忆的特定改变，敲入小鼠表现出精细运动和本体感觉能力的改变，但对协调性没有重大影响。对敲入雄性胚胎前脑的全基因组 RNA 测序揭示了中间神经元发育缺陷，因为 ARX 突变导致高度特异性的中间神经元标记基因下调，以及正常条件下不应该在中间神经元中表达的基因上调。进一步的研究表明，ARX 突变导致胚胎发育过程中 GABA 能中间神经元迁移的改变。测试海马投射到基底外侧杏仁核的突触反应证实，中间神经元群体的早期发育修饰对成年敲入小鼠具有功能性影响。携带人类 ARX 突变的敲入小鼠与携带相同 ARX 突变的人类男性患者表现出显着的相似性。

▼ 等位基因变异体（25 个选定示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 1
ARX、21-BP DUP、丙氨酸束扩张、EX2

Stromme 等人在 2 个不相关的家庭中，其中 1 名加拿大人和 2 名比利时人患有发育性癫痫性脑病（DEE1；308350），被描述为婴儿痉挛综合征（2002） 发现，8 名和 2 名男性受影响成员分别在外显子 2 的 10 个 GCG 三联体重复的正常延伸范围内额外增加了 7 个串联 GCG 重复序列。Bruyere 等人描述了这些家族（1999）和克拉斯等人（1997）。突变对蛋白质产物的影响是聚丙氨酸扩增。两个家族的突变单倍型背景不同，表明发生了复发突变。 16 个丙氨酸残基（氨基酸 100-115）的正常肠道扩展到 23 个。

寿布里奇等人（2007） 表明，这种聚丙氨酸扩展突变与 ARX 蛋白聚集倾向的增加以及从核定位到细胞质定位的转变有关。

圭里尼等人（2007） 在 6 个患有严重 DEE1 的男孩（包括 2 对兄弟）中发现了（GCG）10+7 扩展，他们将其称为婴儿癫痫运动障碍性脑病，包括舞蹈症和肌张力障碍。 6名男孩均患有严重智力障碍。癫痫发作发生在 2 至 5 个月龄之间，早于肌张力障碍，后者严重并进展为四肢运动障碍。三个孩子患有反复出现的危及生命的张力障碍。脑 MRI 显示 4 名患者基底神经节异常。

.0002 发育性和癫痫性脑病 1
帕廷顿综合症，包括
智力发育障碍，X 连锁 29，包括
ARX、24-BP DUP、NT428、丙氨酸束扩张

发育性和癫痫性脑病 1

在 Stromme 等人描述的一个挪威家庭中（1999），斯特罗姆等人（2002） 发现 7 名患有发育性癫痫性脑病（DEE1; 308350） 的男性，临床诊断为婴儿痉挛症/West 综合征，其外显子 2 中的核苷酸 429-451 存在 24 bp 重复。这导致多聚丙氨酸扩增从 12 个丙氨酸（氨基酸 144-155）的区域到 20 个丙氨酸的区域。

帕廷顿综合症

斯特罗姆等人（2002） 在 2 个 X 连锁智力迟钝家族和 2 个帕廷顿综合征家族中发现 ARX 基因中存在相同的 24 bp 重复（PRTS; 309510）。 Partington等人描述的由2号外显子24bp重复引起的帕廷顿综合征的2个家庭是一个澳大利亚家庭（1988）和Frints等人描述的一个比利时家庭（2002）。

特纳等人（2002） 回顾了 Stromme 等人报告的 2 个家庭（2002） X连锁智力低下和24-bp重复。他们得出的结论是，两个家族个体中突变的可变表达包括韦斯特综合征和帕廷顿综合征的表现。此外，1人患有自闭症，2人有自闭行为，其中1人还患有癫痫。

斯特罗姆等人（2003）描述了大脑半球和小脑半球的双侧囊肿样空腔。患者为一名72岁男子，居住于智障人士之家。他是一个 X 连锁智力低下家族的成员，该家族的 ARX 基因外显子 2 中存在 24 bp 的重复。

在 Claes 等人报道的 MRX36（参见 309510）家族中（1996） 患有非特异性 X 连锁智力障碍，Bienvenu 等人（2002） 鉴定了 ARX 基因外显子 2 中的 24 bp 重复。弗林茨等人（2002）建议 Claes 等人报告的患者（1996） 有轻微的 PRTS 临床特征。

ARX 基因外显子 2 中 2 个聚丙氨酸束中的 1 个中的聚丙氨酸扩增代表 ARX 基因中最常发生的突变，并且观察到家族间和家族内的变异性。范埃施等人（2004）报道了一个家庭，其中 4 名智力低下的男性有 ARX 24-bp 重复。先证者还存在胼胝体发育不全、经蝶脑膨出和部分垂体前叶功能减退症的下丘脑变异型。 Grubben 等人报告了该患者（1990） 出生时患有正中唇腭裂和经蝶脑膨出。他的一位受影响的叔叔患有构音障碍和手部肌张力障碍，与帕廷顿综合征一致。没有患者出现癫痫发作。范埃施等人（2004） 指出先天性基底脑膨出非常罕见，分为 4 种类型，其中经蝶型脑膨出最不常见（Suwanwela 和 Suwanwela，1972）。报道的与基底脑膨出相关的内分泌缺陷主要涉及垂体前叶激素。胚胎发育过程中大脑中ARX的表达模式表明突变蛋白在先证者脑膨出的起源中具有因果作用。

帕廷顿等人（2004） 报道了 3 个因 ARX 基因 24 bp 重复而导致 X 连锁智力低下的家庭。他们回顾了来自 9 个家庭的 46 名 MRX 患者的临床结果，发现这些患者患有这种突变，并指出智力低下的程度从轻度到重度不等。婴儿痉挛症（West 综合征；308350）的发生率为 12.5%，较轻的癫痫发作发生率为 37.5%。 63% 的人出现手部肌张力障碍的特征，54% 的人出现构音障碍。帕廷顿等人（2004） 认为与精神发育迟滞相关的局灶性肌张力障碍可能是这种突变的诊断依据。

普瓦里尔等人（2005） 报道了 2 名智力低下的兄弟，他们的 ARX 基因有 24 bp 的重复，而他们健康的妹妹是该重复的杂合子。通过变性高效液相色谱（DHPLC） 和片段大小分析确定，他们未受影响的母亲显然没有携带突变，但半定量荧光 PCR 显示她是体细胞嵌合体，有 4% 的淋巴细胞和 24% 的淋巴细胞。她的成纤维细胞含有复制品。由于她的 3 个孩子都受到了受影响的 X 染色体的影响，Poirier 等人（2005）表明母亲生殖细胞中的嵌合水平可能更高。

斯特普等人（2005） 在来自 11 个不相关家族中的 4 个的受影响个体中发现了 24 bp 重复，这些家族被指定为具有 X 连锁智力障碍的 MRX29、MRX32、MRX33 和 MRX38（300419）。研究结果表明，24 bp 重复是与 Xp22.1 相关的非综合征 XLMR 家族中最常见的突变。

拉佩鲁塔等人（2007） 在来自意大利 MRX87 家族的 5 名患有 X 连锁智力障碍的男性（300419） 中发现了 ARX 基因的 24 bp 重复。家族内存在明显的认知缺陷差异，从中度到重度不等。没有畸形特征，但 3 例患者有扁平足，2 例有尿失禁，1 例有先天性后脑小脑扁桃体突出。年龄最大的患者 67 ，有其他神经系统症状，包括锥体肌张力减退、足底伸肌反应、听力减退和痴呆症状。携带者女性不受影响。

X 连锁智力发育障碍 29

Hamel 等人报道的 MRX43 家族（1999） 患有 X 连锁智力低下（XLID29; 300419），Bienvenu 等人（2002） 鉴定了 ARX 基因外显子 2 中的 24 bp 重复。

在 Kleefstra 等人报道的 MRX76 家族中（2002），B​​ienvenu 等人（2002） 也发现了相同的 24 bp 重复。

.0003 发育性和癫痫性脑病 1
ARX、PRO353LEU

谢弗等人（2002） 描述了一个澳大利亚家庭中的 6 名男性患有严重的发育性癫痫性脑病（DEE1; 308350），作者将其称为 X 连锁肌阵挛性癫痫伴智力低下和痉挛。在这个家庭受影响的成员中，谢弗等人（2002） 和 Stromme 等人（2002） 鉴定了 ARX 基因中的 1058C-T 转变，导致 pro353 到 leu（P353L） 的取代。患者在 2 至 18 个月大时出现癫痫发作。

.0004 发育性和癫痫性脑病 1
ARX，1,517-BP DEL

在一个挪威家庭中，Stromme 等人（2002） 发现 2 名患有发育性癫痫性脑病的男性（DEE1; 308350） 在 ARX 基因中删除了 1,517 bp，从而删除了内含子 4 的 816 bp 和外显子 5 的 701 bp。预计该删除会产生替代的 C ARX 蛋白（R483fs） 的末端。患者在 4 至 6 个月大时出现癫痫发作。

.0005 无脑回，X 连锁，2
ARX、32-BP DEL、NT420

Kitamura 等人在一名患有 X 连锁无脑畸形且生殖器异常的先证者中（LISX2；300215）（2002）发现ARX基因外显子2中核苷酸420-451的缺失，导致产生由140个N端氨基酸组成的截短蛋白质，其中85个氨基酸残基是通过移码突变人工添加的。

.0006 无脑回，X 连锁，2
ARX、1-BP DEL、790C

Kitamura 等人在患有 X 连锁无脑畸形并伴有生殖器异常的先证者 2 中（LISX2；300215）（2002）发现ARX基因外显子2中核苷酸790（790delC）的缺失，导致蛋白被截短，由263个N端氨基酸组成，并人工添加了60个氨基酸残基。

Uyanik 等人在 XLAG 患者中（2003） 确定了 790C 缺失。患者的母亲是该突变的杂合携带者。预测的突变蛋白缺乏同源框结构域。

.0007 无脑回，X 连锁，2
ARX、ARG332HIS

Kitamura 等人在其先证者 3 中患有 X 连锁无脑畸形并伴有生殖器异常（LISX2; 300215）（2002） 在 ARX 基因的外显子 2 中发现了 995G-A 转变，导致 arg332 氨基酸取代为 his（R332H）。母亲的突变是杂合的。

在体外研究中，Cho 等人（2012） 发现突变型 R332H 蛋白没有 DNA 结合活性，并且与野生型 ARX 相比，转录抑制活性显着降低。

.0008 无脑回，X 连锁，2
ARX、GLN373TER

Kitamura 等人在其先证者 4 中患有 X 连锁无脑畸形并伴有生殖器异常（LISX2; 300215）（2002） 在 ARX 基因的外显子 3 中发现了 1117C-T 转换，导致提前终止（gln373 到 ter；Q373X）。母亲的突变是杂合的。

.0009 无脑回，X 连锁，2
ARX、1-BP 惯导系统、1188C

Kitamura 等人在患有 X 连锁无脑畸形并伴有生殖器异常的先证者 5 中（LISX2；300215）（2002） 在 ARX 基因外显子 4 的核苷酸 1188（1188insC） 处发现单核苷酸插入，产生包含 396 个 N 端氨基酸和额外 134 个残基的截短蛋白质。

.0010 无脑回，X 连锁，2
ARX、EX1-2DEL

Kitamura 等人在患有 X 连锁无脑畸形且生殖器异常的先证者 6 中（LISX2；300215）（2002） 发现 ARX 基因的外显子 1 和 2 明显缺失。

.0011 无脑回，X 连锁，2
ARX、1-BP DEL、1372G

Kitamura 等人在患有 X 连锁无脑畸形且生殖器异常的先证者 7 中（LISX2；300215）（2002） 在 ARX 基因外显子 4 的核苷酸 1372（1372delG） 处发现单核苷酸缺失，导致产生由 457 个 N 端氨基酸和 4 个异常氨基酸组成的截短蛋白质。

.0012 无脑回，X 连锁，2
ARX、LEU343GLN

Kitamura 等人在患有 X 连锁无脑畸形且生殖器异常（LISX2; 300215） 的先证者 8 和 9（他们是兄弟）中（2002） 在 ARX 基因的外显子 2 中发现了 1028T-A 颠换，导致氨基酸替换 leu343 为 gln（L343Q）。他们的母亲是突变杂合子，他们的父亲和外祖父母是正常的。

在体外研究中，Cho 等人（2012） 发现 L343Q 突变体 ARX 没有 DNA 结合能力，尽管在不需要 ARX DNA 结合结构域的报告基因检测系统中进行测试时，它保留了与野生型蛋白相似的转录抑制活性。因此，突变蛋白对 ARX 靶点没有功能性抑制，这可能解释了严重的表型。

.0013 智力发育障碍，X 连锁 29
ARX、LEU33PRO

Bienvenu 等人在一个患有非特异性 X 连锁智力障碍的 3 代家庭中，命名为 MRX54（XLID29; 300419）（2002） 在 ARX 基因中发现了一个 98T-C 转变，预计这会导致八肽结构域中的 leu33 到 pro（L33P） 取代。

.0014 智力发育障碍，X 连锁 29
ARX、GLY286SER

在一个患有非特异性 X 连锁智力低下（XLID29; 300419） 的家庭中，Bienvenu 等人（2002） 鉴定了 ARX 基因中的 856G-A 转变，预计这会导致 gly286 到 Ser（G286S） 的取代。

.0015 胼胝体发育，生殖器异常
ARX、THR333ASN

在 Proud 等人报告的受影响的家庭成员中。 Kato 等（1992） 其中 3 名男性患有 X 连锁智力低下、胼胝体发育不全和生殖器异常（300004），Kato 等人（2004） 鉴定了 ARX 基因外显子 2 中的 998C-A 颠换，导致 thr333 到 asn（T333N） 突变。两名女性突变携带者的损伤程度较轻，但有痉挛性四肢瘫痪和癫痫发作。一名义务携带者因情绪问题而发育迟缓，而另一名义务携带者和她的女儿则临床正常。作者指出，这些发现与女性中表达可变的 X 连锁遗传一致。

在体外研究中，Cho 等人（2012） 发现突变型 T333N 蛋白与 DNA 的结合亲和力低于野生型 ARX，但与野生型 ARX 相比，转录抑制活性也显着降低。

.0016 伴有生殖器异常的积水脑畸形
ARX、GLU369TER

在一个伴有生殖器异常的散发性积水无脑畸形病例中（参见 300215），Kato 等人（2004） 鉴定了 ARX 基因外显子 3 中的 1105G-T 颠换，导致 glu369 变为 ter（E369X） 变化。

.0017 发育性和癫痫性脑病 1
ARX、33-BP DUP、丙氨酸束扩张

Kato 等人在 3 名患有发育性癫痫性脑病（DEE1；308350）的无关男性患者中，有 2 名临床诊断为 Ohtahara 综合征并进展为 West 综合征（2007） 在 ARX 基因的外显子 2 中发现了一个从头半合子 33 bp 重复。该突变被认为将 ARX 蛋白第一聚丙氨酸束中原来的 16 个丙氨酸残基扩展为 27 个丙氨酸残基。加藤等人（2007） 指出共有 9 个基因与聚丙氨酸束的扩展导致人类疾病。临床观察证明了重复长度与临床表型严重程度之间的相关性。

.0018 重新分类 - 意义未知的变体
ARX、24-BP DEL、NT441

这种变体以前的标题为“精神发育迟滞，X染色体连锁 29”，已根据 Conti 等人的研究结果重新分类（2011）。

在一名患有非综合征性 X 连锁智力低下的男孩中（参见 300419），Troester 等人（2007） 鉴定了 ARX 基因外显子 2 内的 24 bp 框内缺失，去除了核苷酸 441 至 464，并导致外显子 2 中第二个聚丙氨酸重复序列中去除了 8 个丙氨酸。患者未受影响母亲和姐姐的缺失是杂合的。 ARX 基因（300382.0002） 中常见的致病性 24 bp 重复也出现在外显子 2 中。

孔蒂等人（2011） 报道了 2 名患有精神发育迟滞和癫痫的无关女孩，她们继承了 ARX 基因外显子 2 中的 24 bp 缺失（441_464del），导致 ARX 的第二条聚 A 束中 8 个丙氨酸收缩。每个女孩都从未受影响的父母那里继承了缺失，其中一个是父亲，另一个是母亲。其中一名患者的两名健康女性亲属也携带该缺失。在 150 名对照者以及另外 65 名患有精神发育迟滞和癫痫的患者中均未发现该缺失。孔蒂等人（2011） 的结论是 ARX 的这种收缩不是致病性的，而是代表一种罕见的良性多态性。

.0019 无脑回，X 连锁，2
ARX、1-BP DEL、617G

在一名患有 X 连锁无脑畸形且生殖器不明确的爱尔兰男孩中（LISX2; 300215），Kato 等人（2004） 在 ARX 基因的外显子 2 中发现了一个半合子 1-bp 缺失（617delG），导致移码和提前终止。出生时，他的阴茎非常小，阴囊发育不良，睾丸未降。他出生后不久就出现持续癫痫发作，眼部检查提示视神经发育不全。脑成像显示胼胝体完全发育不全，并且从后到前梯度存在无脑畸形。他的发育严重迟缓，并在 18 个月大时去世。家族史显示，一名死产的哥哥患有积水性脑畸形，一名妹妹患有癫痫、智力低下和胼胝体部分发育不全，均携带该突变。一位姨妈是一位基因型男性，具有不明确的生殖器、新生儿癫痫发作和早逝。先证者未受影响的母亲是义务携带者。

.0020 无脑回，X 连锁，2
ARX、GLU78TER

Bonneau 等人报道，在 2 个不相关家庭的受影响成员中，患有 X 连锁无脑畸形且生殖器不明确（LISX2；300215）（2002），加藤等人（2004） 在 ARX 基因的外显子 2 中发现了半合子 232G-T 颠换，导致 glu78-to-ter（E78X） 取代。家系中女性携带者4例，轻度受影响，其中胼胝体发育不全，学习障碍1例，智力低下1例。

.0021 发育性和癫痫性脑病 1
ARX、1-BP DEL、1465G

Wallerstein 等人在一名患有发育性癫痫性脑病（DEE1; 308350） 的女性（患者 1）中（2008） 在 ARX 基因的外显子 5 中发现了一个杂合 1-bp 缺失（1465delG），导致密码子 491 处的蛋白质发生移​​码和提前终止。该患者是通过体外受精怀上的双胎妊娠的产物。捐赠的卵子和父亲的精子。她在 4 个月大时出现严重的顽固性肌阵挛癫痫发作，与癫痫性脑病相符。她发育迟缓，视觉追踪能力差，言语发育能力差。还注意到轻度变形特征，包括内眦赘皮和轻度低位耳朵。另一个双胞胎显然没有受到影响。研究结果表明，ARX 基因的单倍体不足可导致女性出现严重的表型。

.0022 发育性和癫痫性脑病 1
ARX、27-BP DUP、NT430、丙氨酸束扩张

Reish 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 1（DEE1; 308350） 的男孩中，被描述为婴儿痉挛症（2009） 在 ARX 基因的外显子 2 中鉴定出杂合的框内 27-bp 重复（430_456dup），导致聚丙氨酸tract-2 扩增 9 个丙氨酸，从野生型 12A 扩展到 21A。该重复与常见的 24 bp 重复（300382.0002） 部分重叠。在患者未受影响的阿什肯纳兹母亲和外祖母中发现了 27 bp 的重复，但在未受影响的阿什肯纳兹、埃及和伊拉克血统的父亲中未发现该重复。外祖母的组织水平低于母亲（血液分别为 18.3% 和 40.4%；口腔细胞分别为 2.4% 和 35.9%）。这些发现表明祖母体内存在有丝分裂后体细胞嵌合体，与多能细胞早期胚胎阶段发生的从头事件一致，与外胚层（口腔成纤维细胞）相比，该细胞主要产生中胚层（血液）。单倍型分析表明该突变来自母系曾祖父等位基因；此人未受影响。该患者在 2 个月大时出现难治性婴儿痉挛症，随后出现心律失常和明显的发育迟缓。家族史显示，两名舅舅具有相似的表型，均在婴儿期死亡。赖什等人（2009）提出严重的表型是由于ARX的聚丙氨酸束2中较大的重复造成的。

.0023 发育性和癫痫性脑病 1
ARX、TYR27TER

Fullston 等人对 2 名患有发育性癫痫性脑病（DEE1; 308350） 的男性表兄弟进行了临床诊断，他们被临床诊断为 Ohtahara 综合征（2010） 鉴定了 ARX 基因外显子 1 中的 81C-G 颠换，导致 tyr27-to-ter（Y27X） 取代。严重截短的 26 个残基蛋白质缺乏所有功能域，预计为无效突变。 HEK293 细胞中突变的过度表达表明存在 N 末端截短的 ARX 蛋白，该蛋白可能使用残基 41（M41_C562） 处的起始密码子，但未检测到 Y27X 蛋白。尽管这些患者患有严重的疾病，伴有早发性难治性癫痫发作，并且基本上没有发育进展，但两人的脑成像均未发现脑回肥大或无脑畸形的证据，也没有生殖器模糊的迹象。由于空 ARX 突变通常与无脑畸形和生殖器不明确（XLAG; 300215） 有关，Fullston 等人（2010） 推测，一些部分功能的 ARX 蛋白是通过在这些患者中重新启动 mRNA 翻译而形成的。

.0024 发育性和癫痫性脑病 1
ARX、LEU535GLN

Giordano 等人在 2 名患有发育性和癫痫性脑病（DEE1; 308350） 的男性表兄弟中，他们被临床诊断为 Ohtahara 综合征（2010） 在 ARX 基因的外显子 5 中发现了 1604T-A 颠换，导致 Aristaless 结构域中高度保守的残基发生 leu535 到 gln（L535Q） 的取代。在 150 条对照染色体中未发现该突变。 2 名受影响的男孩在婴儿早期出现严重难治性癫痫发作。脑电图显示抑制爆发模式，后来演变为高度节律失常。其中一名男孩整体发育不良，两人都出现了与智力障碍和痉挛性四肢瘫痪相关的进行性小头畸形。两个孩子的脑部 MRI 最初都是正常的，但在 2 岁时显示出弥漫性脑萎缩。佐丹奴等人（2010） 指出该家族的突变不涉及扩展的聚丙氨酸束，这表明 ARX 基因中的错义突变也可能导致严重的表型。

.0025 智力发育障碍，X 连锁 29
ARX、ARG2085HIS

De Brouwer（2019） 指出，在 Hamel 报道的患有 X 连锁智力发育障碍（XLID52; 300419） 的 4 代家族（MRX52） 受影响成员中，发现了 ARX 基因中的 arg2085-to-his（R2085H） 突变。等人（1999）。该突变是通过 ARX 和 Hamel 等人鉴定的连锁区域中鉴定的其他基因的桑格测序发现的（1999）。