磷酸二酯酶11A; PDE11A

PDE11A1

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PDE11A2，包含
PDE11A3，包含

HGNC 批准的基因符号：PDE11A

细胞遗传学位置：2q31.2 基因组坐标（GRCh38）：2:177,623,244-178,108,339（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Fawcett 等人通过筛选人类骨骼肌 cDNA 文库（2000） 克隆了人类 PDE 基因家族成员，并根据标准化命名法将其命名为 PDE11A（Beavo 等人，1994）。 PDE11A cDNA 编码一种 490 个氨基酸的酶，该酶与人类 PDE5（603310） 最相似，尤其是在催化结构域中，这两种蛋白具有 50% 的序列同一性。注意到与其他磷酸二酯酶的相似性。 Northern 印迹分析表明 PDE11A 至少表达为 3 个主要转录本。组织分布研究表明，PDE11A 在骨骼肌、前列腺、肾脏、肝脏、睾丸、垂体和唾液腺中的表达水平最高。 PDE11A 家族在 C 末端与所有其他哺乳动物 PDE 的催化结构域具有同源性，其中包括 PDE 特征基序。 PDE11A 在 N 末端包含一个 GAF 结构域，与 PDE2（171885）、PDE5、PDE6（参见 180071）和 PDE10（PDE10A；610652） 中发现的串联 GAF 结构域相似但不同。 PDE11A 似乎代表了一种双底物 PDE，可以在生理条件下调节 cGMP 和 cAMP。

海特曼等人（2000） 克隆并表征了 PDE11A（PDE11A1） 的 2 个剪接变体：PDE11A2 和 PDE11A3。 PDE11A2 编码推导的 576 个氨基酸的蛋白质，而 PDE11A3 编码推导的 684 个氨基酸的蛋白质。 PDE11A2 序列与 PDE11A1 序列的比较表明，PDE11A2 的 N 末端增加了 86 个氨基酸，这扩展了 PDE11A1 中潜在的 GAF 结构域。与 PDE11A2 相比，PDE11A3 多了 108 个 N 端氨基酸以及一个额外的 GAF 结构域。

▼ 测绘

Scott（2000） 根据 PDE11A 序列（GenBank AJ251509） 和 2 号染色体克隆（GenBank AC073834） 之间的序列相似性，将 PDE11A 基因对应到 2 号染色体。

▼ 基因家族

第二信使 cAMP 和 cGMP 在多种信号转导途径和各种组织中发挥着关键的调节作用（Fawcett 等，2000）。例如，它们介导视觉、嗅觉、血小板聚集、醛固酮合成、胰岛素分泌、T细胞激活和平滑肌松弛等过程。 cAMP 和 cGMP 的细胞内水平分别受到响应细胞外信号的腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶的合成速率以及环核苷酸磷酸二酯酶（PDE） 的水解速率的严格控制。 PDE 形成了一个酶超家族，可催化​​ 3-prime、5-prime-环状核苷酸水解成相应的核苷 5-prime-单磷酸。哺乳动物 PDE 根据其底物特异性、动力学特性、变构调节剂、抑制剂敏感性和氨基酸序列被细分为主要家族。此外，每个家族甚至家族内的成员也表现出不同的组织、细胞和亚细胞表达模式，因此可能参与离散的信号转导途径以及生理和病理生理过程，例如阴茎勃起和哮喘。

▼ 分子遗传学

Horvath 等人在 2 个因原发性色素结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD2；610475）而患有肾上腺库欣综合征的不相关家庭的受影响成员中（2006） 鉴定了 PDE11A 基因中的 2 个不同的杂合突变（604961.0001; 604961.0002）。肾上腺肿瘤组织显示 2q31-q35 杂合性丢失（LOH）、蛋白表达降低、环核苷酸水平和 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB; 123810） 磷酸化水平较高。

▼ 动物模型

凯利等人（2010）发现Pde11a基因在小鼠海马的几个区域表达，包括CA1、下托和杏仁核海马区域，与背侧区域相比，腹侧区域富集。亚细胞分级分离研究表明 Pde11a 存在于细胞质和膜级分中。从出生后第 7 天到成年期，Pde11a 表达水平不断增加。 Pde11a 基因敲除小鼠表现出微妙的行为缺陷，包括在开放环境中过度活跃、社交气味识别记忆受损和社交回避。与对照组相比，基因敲除小鼠对 NMDA 谷氨酸受体拮抗剂的抑制更敏感，生化研究显示 AMPA 谷氨酸受体发生变化。基因敲除小鼠的侧脑室扩大。凯利等人（2010） 表明 PDE11A 在大脑中发挥重要作用，可能在精神疾病中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 色素结节性肾上腺皮质疾病，原发性，2
PDE11A、ARG307TER

Horvath 等人在一对分别在 23 岁和 19 岁时因原发性色素结节性肾上腺皮质疾病 2（PPNAD2；610475）而患有肾上腺库欣综合征的母亲和女儿中（2006） 鉴定了 PDE11A 基因中的 c.919C-T 转变，导致 arg307 到 ter（R307X） 的取代。两名患者均接受双侧肾上腺切除术治疗。

.0002 重新分类 - 意义未知的变体
PDE11A、1-BP DEL、171T

这种变体以前的标题为色素结节性肾上腺皮质疾病，原发性，2，已根据 Lek 等人的报告重新分类（2016）。

Horvath 等人在一名患有肾上腺库欣综合征的 7 岁儿童中（参见 PPNAD2, 610475）（2006） 在 PDE11A 基因中发现了 1 bp 缺失（c.171delT），导致移码和蛋白质过早终止。这位52岁的父亲被发现是该突变的携带者。尽管他没有明显的库欣综合征，但计算机断层扫描显示他有高血压、肥胖和双侧肾上腺增大，并且对地塞米松给药（利德尔试验）反应异常，即所谓的“矛盾”反应。糖皮质激素分泌增加。先证者接受了双侧肾上腺切除术，手术后不久出现坏死性胰腺炎，一个月后死于该疾病的并发症。

莱克等人（2016） 指出，ExAC 数据库中，c.171delT 变体在南亚人群中具有较高的等位基因频率（0.0396），表明它不具有致病性。