先天性糖基化障碍，Iaa 型； CDG1AA

有证据表明先天性 Iaa 型糖基化障碍（CDG1AA） 是由染色体 6q22 上的 NUS1 基因（610463） 纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

有关 CDG 的一般讨论，请参阅 CDG1A（212065）。

▼ 临床特征

帕克等人（2014） 报道了 2 名同胞，其父母无亲缘关系的捷克罗姆人，自出生起就患有明显的严重神经发育障碍。这些患者患有全身肌张力低下、严重发育迟缓和早发性难治性癫痫发作并已消退。其他特征包括发育迟缓、头部较小、痉挛和先天性脊柱侧凸。一名儿童在 29 个月大时死亡。尸检显示大脑皮层和小脑非特异性神经元丢失。另一名患者有中枢视力和听力障碍以及视网膜色素上皮斑点。 4 岁时重复眼科检查显示黄斑病变伴有黄斑中心凹过度自发荧光。他没有社交互动，没有自发运动，有明显的多毛症。脑成像显示严重的皮质萎缩。常规实验室检查没有异常，胆固醇水平正常。

▼ 遗传

Park 等人报道的 CDG1AA 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Park 等人有 2 个兄弟姐妹，出生于无血缘关系的捷克父母，患有 CDG1AA（2014） 鉴定出 NUS1 基因中的纯合错义突变（R290H; 610463.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 255 名罗姆人中的 2 人中发现了杂合状态。患者成纤维细胞显示突变蛋白的正常表达，但突变细胞显示游离胆固醇积累增加，类似于 NUS1 被沉默的细胞。此外，与对照组相比，患者成纤维细胞中的顺式 PTase 活性和甘露糖掺入蛋白质显着降低，这与 NUS1 功能受损一致。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 LAMP1（153330） 和 ICAM1（147840） 糖基化低。与对照组相比，所有突变携带者尿液和血清中的多甘醇谱都发生了改变。

▼ 动物模型

帕克等人（2014） 发现小鼠中 Nus1 基因的完全敲低在 E6.5 之前是胚胎致死的，表明着床后致死。条件性敲低 Nus1 等位基因的小鼠胚胎成纤维细胞显示出游离胆固醇的积累、顺式 PTase 活性的降低以及甘露糖掺入蛋白质的减少。与对照组相比，突变成纤维细胞对 HMG-CoA 还原酶抑制剂治疗的反应活性降低。此外，细胞表现出内质网应激的未折叠蛋白反应途径的激活。