智力发育障碍，伴有大头畸形、癫痫发作和言语迟缓； IDDMSSD

有证据表明伴有大头畸形、癫痫发作和言语迟缓的智力发育障碍（IDDMSSD） 是由染色体 11q13 上的 PAK1 基因（602590） 杂合突变引起的。

▼ 说明

IDDMSSD 是一种神经发育障碍，其特征是智力发育受损、言语能力差、产后巨头畸形和癫痫发作（Harms et al., 2018）。

▼ 临床特征

哈姆斯等人（2018） 报道了 2 名没有血缘关系的男孩，年龄分别为 7 岁和 5 ，患有类似的神经发育障碍，其特征是智力发育受损、语言能力差、产后巨头畸形和癫痫发作。第一个男孩的父母是阿拉伯近亲，早期发育正常，直到 12 至 18 个月大时，他被发现运动技能迟缓；他三岁时就能走路。 2岁时，他出现了对药物有反应的多灶性和局灶性癫痫发作。 7岁时，他出现中度认知障碍、严重言语障碍，行为友善但注意力不集中且过度活跃。他患有大头畸形（+2.89 SD），额头突出，脸长，耳朵小，门牙突出，眼睛深陷，脊柱前凸过度。脑成像正常。第二个男孩的父母是无关的白人，由于胃食管反流、肌张力低下以及出生后不久就发育不良，导致喂养不良。他在 2 岁零 8 个月时步态不稳定，并在 4 岁时说出了自己的第一句话。15 个月大时，他出现了每天都会发生的顽固性肌阵挛癫痫发作。 5 岁时，他出现中度智力障碍、言语能力极差、颤抖，行为友善但注意力不集中且过度活跃。他患有巨头畸形（+4 SD），额头宽，脸长，眼睛小且深陷，并且有斜视。脑成像显示脑室周围和皮质下白质出现非特异性局灶性高信号，以及髓鞘形成延迟。

▼ 遗传

Harms 等人在 IDDMSSD 患者中发现了 PAK1 基因的杂合突变（2018）从头开始。

▼ 分子遗传学

Harms 等人在 2 名患有 IDDMSSD 的无关男孩中进行了研究（2018） 鉴定了 PAK1 基因中的从头杂合错义突变（Y131C, 602590.0001 和 Y429C, 602590.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。患者来源的成纤维细胞显示某些下游 PAK1 靶标的磷酸化程度不同程度地增加，包括 JNK1（MAPK8; 601158）、AKT1（164730） 和 JUN（165160），表明突变型 PAK1 对这些途径具有刺激作用。与对照组相比，患者细胞还表现出 PAK1 活性增加的趋势，这与功能获得效应一致。体外功能表达测定表明，突变减少了与野生型 PAK1 的共沉淀和二聚化（与对照相比减少了 30-42%）。在细胞扩散测定中，与对照组相比，患者成纤维细胞显示出丝状伪足（尖状形态）增加和片状伪足（褶边、圆形）减少，表明这些突变影响肌节蛋白动力学和细胞形态。 PAK1 活性的药物抑制可挽救细胞扩散的形态异常。研究结果表明 PAK1 在大脑发育中发挥着重要作用。这 2 名患者是从 390 名患有神经发育障碍的儿科患者中确定的，这些患者接受了全外显子组测序。

▼ 动物模型

黄等人（2011）指出，敲除小鼠中的 Pak1 或 Pak3 不会导致明显的异常。他们发现 Pak1 和 Pak3 的双敲除（DK） 导致小鼠出生时健康，大脑大小和结构正常。然而，由于神经元细胞体积减少、轴突和树突分支减少以及突触密度减少，DK 小鼠出生后大脑生长严重受损。在行为上，DK 小鼠过度活跃和焦虑，与野生型小鼠相比，它们表现出学习缺陷。 DK 小鼠的这些结构和功能缺陷与海马体电生理活动异常和突触丝丝蛋白丝切蛋白（见 601442）活性增强有关。