甲型肝炎病毒细胞受体 1； HAVCR1

HAVCR
T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域含有蛋白 1； TIM1
肾损伤分子1； KIM1

HGNC 批准的基因符号：HAVCR1

细胞遗传学位置：5q33.3 基因组坐标（GRCh38）：5:157,029,413-157,069,407（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

甲型肝炎病毒（HAV）是经口遗传急性肝炎的主要原因，在与 HAV 细胞受体（HAVCR）结合后，会感染灵长类动物细胞，但不会感染狗或小鼠细胞。 Feigelstock 等人使用 RT-PCR 和非洲绿猴 Havcr 特异性引物来筛选肝脏和肾脏 cDNA（1998）分离出编码人HAVCR1的cDNA。序列分析预测，与猴蛋白有79%同一性的359个氨基酸的I型HAVCR1糖蛋白含有信号序列； 109 个氨基酸的富含 cys 的 N 末端区域，仅具有 1 个保守的 N-糖基化位点；富含 163 个氨基酸的 TSP 区域，具有 3 个 N-糖基化位点，其中 2 个是保守的；以及一个 48 个氨基酸的胞内结构域，比猴蛋白短 12 个残基。 Northern 印迹分析显示 4.4 kb HAVCR1 转录物普遍表达，在肾脏和睾丸中表达水平最高。在结肠和肝脏中检测到额外的 5.5-kb 转录物，而脾脏、胸腺和外周血白细胞表达额外的 7.5-kb 转录物。蛋白质印迹分析显示 53 kD 蛋白质的表达。

▼ 生化特征

晶体结构

圣地亚哥等人（2007）确定了鼠 Tim1 和 Tim2 的 N 端配体结合域的晶体结构，分辨率分别为 2.5 和 1.5 埃。该结构揭示了 Ig 折叠，其中 4 个 cys 残基将独特的 C-C-prime 环桥接至 GFC β 片层。生化、突变和细胞粘附分析证实，Tim1 能够进行同性 Tim-Tim 相互作用，而 Tim2 形成二聚体，阻止同性结合。在小鼠 Tim1 中发现的特征在人类 TIM1 中是保守的。

▼ 基因功能

Feigelstock等人用HAV感染表达HAVCR1的犬成骨肉瘤细胞（1998）得出结论，该蛋白质确实是病毒的受体。免疫荧光显微镜证明表达 HAVCR1 的狗细胞可内化 HAV。

Khademi 等人使用实时 RT-PCR（2004）发现人类 Th1 细胞系表达更高水平的 TIM3（HAVCR2; 606652），而 Th2 细胞系表达更高水平的 TIM1。多发性硬化症患者（MS; 126200）脑脊液（CSF）中的单核细胞表达的 TIM1 mRNA 水平高于对照组。此外，较高的 TIM1 表达与 CSF 单核细胞中的低 IFNG（147570）表达以及临床缓解相关。相反，TIM3 表达与 IFNG 和 TNF 的高表达密切相关（191160）。卡德米等人（2004）得出结论，Th1 和 Th2 细胞 TIM 的差异表达可能与自身免疫性疾病的不同阶段有关。

使用针对小鼠 Tim1 的单克隆抗体，Umetsu 等人（2005）表明，Tim1 在幼稚 T 细胞激活后以及在 Th2 极化条件下分化的 T 细胞上表达。 CD4（186940）阳性 T 细胞的 T 细胞受体与抗 Tim1 药物一起刺激可大大增强 T 细胞增殖和 Th2 细胞因子的产生。体内施用抗Tim1可阻止暴露于过敏原时呼吸耐受的发展，从而导致肺部炎症和过敏原诱导的气道高反应性。梅津等人（2005）提出调节 TIM1 功能的免疫疗法可能会下调过敏性炎症疾病。

Meyers 等人使用 FACS 分析（2005）表明小鼠 T 细胞表达 Tim4（TIM4D; 610096）配体，他们将其鉴定为 Tim1，并且 Tim4 结合表达 Tim1 的 T 细胞。 Tim1-Ig 或 Tim4-Ig 融合蛋白的施用导致体内 T 淋巴细胞过度增殖。迈耶斯等人（2005）得出结论，TIM1-TIM4 相互作用调节 T 细胞增殖。

de Souza 等人使用流式细胞术分析（2005）证明，免疫小鼠而非幼鼠的肺引流淋巴结表达 Tim1。小鼠 T 细胞分化过程中 Tim1 的异位表达导致 Th2 型细胞因子 Il4（147780）的产生，但不产生 Th1 型细胞因子 Ifng。记者分析显示，表达TIM1的小鼠和人类T细胞的激活刺激了NFAT（见600489）/AP1（165160）转录因子，并且这种共刺激依赖于TIM1胞质尾部的tyr276。德苏扎等人（2005）得出结论，TIM1 提供共刺激信号，影响效应 T 细胞分化以及 IL4 启动子和 NFAT/AP1 转录因子的 TCR 依赖性激活。

宫西等人（2007）建立了抗小鼠腹腔巨噬细胞的仓鼠单克隆抗体文库，并发现了一种强烈抑制凋亡细胞的磷脂酰丝氨酸依赖性吞噬的抗体。通过表达克隆将抗体识别的抗原鉴定为称为 Tim4 的 I 型跨膜蛋白。宫西等人（2007）发现 Tim4 和 Tim1 特异性结合磷脂酰丝氨酸，但 Tim2 和 Tim3 都没有。表达 Tim1 或 Tim4 的 Ba/F3 B 细胞通过磷脂酰丝氨酸与外泌体结合，外泌体刺激 Tim1 和 Tim4 之间的相互作用。宫西等人（2007）得出结论，Tim4 和 Tim1 是吞噬凋亡细胞的磷脂酰丝氨酸受体，也可能参与外泌体参与的细胞间信号传导。

Ichimura 等人使用免疫荧光显微镜（2008）将 Kim1 定位于缺血性损伤后大鼠肾小管管腔中直接邻近凋亡细胞和坏死碎片的区域。表达 Kim1 的上皮细胞内化凋亡小体，并且 Kim1 直接负责培养的原代大鼠肾小管上皮细胞以及猪和犬上皮细胞系中的吞噬作用。 Kim1 的胞外域特异性识别凋亡肾小管上皮细胞表达的细胞表面磷脂酰丝氨酸和氧化脂蛋白。

通过使用含有小鼠 Lmir5（CD300LB; 610705）胞外域的融合蛋白筛选小鼠造血细胞系，Yanishi 等人（2010）确定 Tim1 和 Tim4 作为可能的配体。结合发生在Lmir5和Tim1的Ig样结构域之间，并且结合不影响Tim1或Tim4介导的凋亡细胞的吞噬作用。 Tim1 或 Tim4 刺激诱导 Lmir5 介导的肥大细胞激活。缺乏Lmir5的小鼠抑制了中性粒细胞向背气囊的募集，并且Lmir5缺乏减弱了肾脏缺血/再灌注损伤模型中中性粒细胞的积累，其中Tim1表达上调。山西等人（2010）得出结论，TIM1 是 LMIR5 的内源性配体，并且 TIM1-LMIR5 相互作用在骨髓细胞的免疫调节中具有生理作用。

▼ 测绘

通过与小鼠 Tim1 基因的同线性同源性和数据库分析，McIntire 等人（2001）将 HAVCR1 基因定位到 5q33.2。

▼ 分子遗传学

麦金太尔等人（2003）研究了甲型肝炎病毒和淋巴细胞上的 TIM1 之间的相互作用是否可以以防止特应性的方式改变 T 细胞（参见 147050），以及 TIM1 的多态性是否可以改变对特应性的易感性。他们鉴定了残基 157 处的 6 个氨基酸插入，命名为 157insMTTTVP（606518.0001），密码子 195 处的苏氨酸残基缺失，命名为 195delT，以及 ala206 至 thr（A206T）取代。在一项对 375 名个体进行的横断面研究中，对这些个体进行了病史评估并进行了特应性和既往 HAV 感染血清学检测，他们发现 HAV 血清阳性可以预防特应性，但仅限于具有 TIM1 157insMTTTVP 变体的个体（p = 0.0005）。在研究人群中，63% 的白种人、46% 的亚洲人和 64% 的非裔美国人携带该等位基因。

通过对 478 名感染恶性疟原虫的泰国患者（见 611162）进行 TIM1、TIM3 和 TIM4 多态性筛查，Nuchnoi 等人发现，（2008）发现，针对脑型疟疾的保护作用与由 3 个衍生等位基因组成的 TIM1 启动子单倍型之间存在统计学上显着的关联：-1637G-A（rs7702919）、-1549G-C（rs41297577）和 -1454G-A（rs41297579）。等位基因特异性转录定量分析表明，保护性启动子单倍型的 TIM1 mRNA 水平高于其他启动子单倍型。努奇诺伊等人（2008）提出，TIM1 和 T 细胞受体刺激的结合可能会诱导抗炎 Th2 细胞因子的产生，并通过下调 TNF 和 IFNG 等炎症细胞因子来预防脑型疟疾的发展。

▼ 动物模型

20 世纪下半叶，工业化国家 HAV 和其他粪口病原体的发病率下降，同时哮喘发病率增加（600807），这与染色体 5q 和其他位点（Wills-卡普等人，2001）。 TH2 型细胞因子由 5q23-q35 上的基因编码，该基因与小鼠 11 号染色体上的区域同源。McIntire 等人（2001）生成了同源小鼠，称为 HBA 小鼠，含有从 DBA/2 小鼠继承的 11 号染色体片段，在高反应 BALB/c 背景下具有较低的 TH2 反应。与 BALB/c 小鼠相比，HBA 小鼠产生的 IL4、IL13（147683）和 IL10（124092）明显较少，并且抗原诱导的气道高反应性（AHR）较低。麦金太尔等人（2001）提出小鼠 11 号染色体上存在 T 细胞和气道表型调节因子（Tapr）位点。通过简单的序列长度多态性和回交分析，他们将 Tapr 的定位缩小到距 IL4 着丝粒超过 5 cM 的区域细胞因子簇。 Tapr 基因座与大鼠肾损伤分子 1 基因（Kim1）同源物内的标记不重组。通过同线性同源性和数据库分析，作者将 Tapr 基因座与人类染色体 5q33.2 连接起来。通过 EST 数据库分析，McIntire 等人（2001）将 HAVCR1 鉴定为大鼠 Kim1 的人类同源物。 McIntire 等人使用基于大鼠 Kim1 序列的引物对激活的小鼠脾细胞进行 PCR（2001）获得了编码小鼠 Tim1（T 细胞、免疫球蛋白结构域、粘蛋白结构域蛋白-1）和 Tim2 的 cDNA。推导的 305 个氨基酸的 Tim1 和 Tim2 蛋白分别与 HAVCR1 42% 和 32% 相同。第三种 Tim 蛋白 Tim3 编码 281 个氨基酸的蛋白。 BALB/c 和 HBA Tim 序列的比较揭示了 Tim1 和 Tim3 中的多态性，但 Tim2 中没有发现多态性。与 HBA 小鼠相比，BALB/c 小鼠中 Tim1 多态性与更高的 TH2 反应相关。麦金太尔等人（2001）表明HAV与HAVCR1（Tim1的人类直系同源物）的相互作用可能会减少TH2分化并降低患哮喘的可能性。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 HAVCR1 多态性
HAVCR1，6-AA INS

该变体以前称为特应性、抵抗力，已被重新分类为多态性。

McIntire 等人通过对人类淋巴细胞的 cDNA 进行测序（2003）在 TIM1 基因产物的残基 157 处鉴定了 6 个氨基酸插入，他们将其命名为 157insMTTTVP（单字母氨基酸密码），作为多态性。 McIntire 等人表示，该插入位于细胞外粘蛋白样区域的中心，该区域是甲型肝炎病毒（HAV）有效脱壳所必需的，并且由于插入将该关键区域延长了 12% 至 14%（2003）表明它可能会影响病毒进入的效率。为了确定插入对特应性发生的影响（参见 147050），他们对 375 名个体进行了一项横断面研究，对这些人进行了病史评估并进行了特应性和既往甲型肝炎感染血清学检测。他们发现，HAV 血清阳性可以预防特应性，但仅限于具有 157insMTTTVP 变异的个体（p = 0.0005）。麦金太尔等人（2003）表明 HAV 的保护作用取决于常见的 TIM1 等位基因，他们发现在研究人群中 63% 的白种人、46% 的亚洲人和 64% 的非裔美国人携带该等位基因。他们指出，1970 年之前，西方国家 HAV 抗体的血清阳性率接近 100%，感染 HAV 可能保护许多人免受特应性疾病的侵害。此后，平均家庭规模的缩小和公共卫生的改善导致抗-HAV 血清阳性率仅为 25% 至 30%，而特应性疾病的患病率却翻了一番。麦金太尔等人（2003）得出的结论是，他们的发现表明 HAV 和 TIM1 基因型之间的相互作用可能有助于特应性疾病的病因学，并提供了解释卫生假说的机制。

Kim 等人通过一项病例对照、横断面观察性研究，对 30 名患有 HAV 诱发的急性肝功能衰竭的阿根廷患者进行了检查（2011）发现与 TIM1 中的 6 个氨基酸插入有关。结合测定表明，含有插入片段的TIM1比没有插入片段的TIM1更有效地结合HAV。与较短的 TIM1 蛋白相比，在人类自然杀伤 T 细胞中表达含有插入片段的 TIM1，对 HAV 感染的肝细胞具有更强的细胞毒活性。金等人（2011）提出，HAV 感染驱动了较短形式的 TIM1 的选择，这些较短形式的 TIM1 与 HAV 的结合效率较低，从而预防 HAV 诱发的疾病，但结果是容易出现与哮喘和过敏相关的炎症。