透明质酸结合蛋白 2； HABP2

透明质酸结合蛋白 2； HABP2
透明质酸结合蛋白，血浆； PHBP
肝细胞生长因子激活剂样； HGFAL
因子 VII-激活蛋白酶；FSAP

HGNC 批准的基因符号：HABP2

细胞遗传学位置：10q25.3 基因组坐标（GRCh38）：10:113,550,831-113,589,602（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

透明质酸是一种糖胺聚糖，存在于细胞外基质、结缔组织、软骨、骨髓和滑液中。 Choi-Miura 等人通过在人血浆中寻找透明质酸结合蛋白（1996） 鉴定、纯化并部分测序了一种新蛋白质 HABP2，他们将其称为 PHBP。通过非还原条件下的SDS-PAGE，他们证明纯化的HABP2的分子量为70 kD；在还原条件下，HABP2 迁移为 50 kD 和 17 kD 多肽，表明 HABP2 是异二聚体，其亚基通过二硫键连接。通过使用基于HABP2氨基酸序列的简并寡核苷酸筛选人肝脏cDNA文库，他们克隆了HABP2。推导的全长 560 个氨基酸的蛋白质包含一个信号肽、3 个 EGF 结构域、一个 kringle 结构域和一个丝氨酸蛋白酶结构域。 HABP2 的计算分子量约为 63 kD。 Northern 印迹分析表明，HABP2 在人肾、肝脏和胰腺中以 3.0-和 2.3-kb mRNA 的形式表达。

崔-三浦等人（2001） 发现从人血浆中纯化的 HABP2 孵育后，单个 70-kD 蛋白质片段化为 50-kD N 端片段和 27-kD C 端片段，随后切割 50-kD 片段。 kD 片段成两个 26 kD 片段，并将 27 kD 片段切割成 17 kD 和 8 kD 片段。由于纯化的蛋白质不含其他可检测到的蛋白质，并且 HABP2 具有典型的丝氨酸蛋白酶结构域，Choi-Miura 等人（2001） 得出结论，HABP2 的片段化是由自身蛋白水解引起的。他们进一步确定HABP2的单链形式是前体，2-亚基结构是活性丝氨酸蛋白酶，3-或4-链结构是无活性的。

罗米施等人（2001） 指出，他们将一种蛋白酶命名为 VII 因子激活蛋白酶（FSAP），因为它能有效激活 VII 因子，因此与 VII 因子“相同或密切相关”。 PHBP。

▼ 基因功能

Choi-Miura 等人使用 SDS-PAGE（2001） 证明纤维蛋白原（参见 FGA；134820）和纤连蛋白（135600）是 PHBP 的主要底物。 PHBP 在多个位点裂解纤维蛋白原 α 链（FGA） 以及 lys53 和 lys54 之间的 β 链（FGB; 134830），但不裂解 γ 链（FGG; 134850）；因此，PHBP不会引发纤维蛋白凝块的形成，也不会直接引起纤维蛋白溶解。 PHBP 不会裂解凝血酶原（176930） 或纤溶酶原（173350），但它将无活性的单链尿纤溶酶原激活剂（UPA；191840） 转化为活性的 2 链形式。

▼ 基因结构

苏米亚等人（1997） 确定 HABP2 基因包含 13 个外显子，跨度为 35 kb。

▼ 测绘

通过 FISH，Sumiya 等人（1997） 将 HABP2 基因定位到染色体 10q25-q26。

▼ 分子遗传学

甲状腺非髓样癌

在一个患有家族性非髓样甲状腺癌（NMTC5; 616535） 的大型多重家族中，Gara 等人（2015） 在 HABP2 基因（G534E; 603924.0001） 中发现了一个杂合错义突变，该突变与家族中的疾病分离。与野生型相比，突变蛋白的过度表达导致集落形成和细胞迁移增加。对 423 名乳头状甲状腺癌患者的癌症基因组图谱（TCGA） 数据的分析显示，4.7% 的患者携带 HABP2 G534E 变异，而多种族人群数据库中疾病状态未知的个体中这一比例为 0.7%（p 小于 0.001）。这向 Gara 等人建议（2015） 认为 HABP2 G534E 种系变异可能是其他家族性非髓样甲状腺癌病例的易感基因。

周等人（2015），Sponziello 等人（2015）和托姆西奇等人（2015） 指出 G534E 变体的等位基因频率超过了 Gara 等人使用的过滤标准（2015）；参见 603924.0001。

在纤维蛋白溶解中的作用

Romisch 等人在来自德国马尔堡的 189 名健康个体的 10% 血浆样本中（2001） 发现 FSAP 的血浆活性降低了 50% 以上。对来自 3 个血浆活性降低的无关供体的纯化 FSAP 进行分析证实了结果并表明存在多态性。

Roemisch 等人在 24 名血浆 FSAP 水平正常但尿激酶原激活降低的健康个体中进行了研究（2002） 鉴定了 FSAP 基因（603294.0001） 外显子 13 的多态性杂合性，他们将其称为马尔堡 I（MI） 变体。

▼ 动物模型

塞丁等人（2006）比较了局部应用野生型FSAP和具有MI多态性的FSAP对线致损伤后小鼠股动脉的影响。野生型 FSAP 处理的动脉损伤后新内膜形成减少 70%。相反，MI-FSAP 由于血小板衍生生长因子 BB 的蛋白酶活性降低而未能抑制新内膜形成（参见 PDGFB，190040）。塞丁等人（2006） 得出的结论是，MI-FSAP 无法抑制血管平滑肌积聚，这解释了 MI-FSAP 与心血管风险增加之间的联系。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 因子 VII 激活蛋白酶 Marburg I 多态性
甲状腺癌，非髓样，5，易感性，包括（1 个家族）
包括静脉血栓栓塞的易感性
HABP2、GLY534GLU

甲状腺非髓样癌

Gara 等人通过全外显子组测序，然后进行桑格测序（2015） 鉴定了 HABP2 基因外显子 13 中的 1601G-A 转变，导致在分离常染色体显性家族性非髓样甲状腺癌的 3 代家族受影响成员中发生 gly534-to-glu（G534E） 氨基酸取代（NMTC5; 616535） ）。所有受影响的家庭成员外周血 DNA 变异均为杂合子。在 ExAC 浏览器中发现这种突变的等位基因频率为 0.02223，在 TCGA 数据报告的 423 名甲状腺癌患者中，这种突变的比例为 4.7%。 G534E 突变发生在 HABP2 蛋白的丝氨酸蛋白酶胰蛋白酶结构域内。同源模型表明，突变导致催化区域附近的空间限制，从而破坏其底物的活性位点和表面可及性。免疫组织化学分析显示，受影响家庭成员的甲状腺乳头状癌（PTC） 和滤泡性腺瘤肿瘤中 HABP2 蛋白表达增加，但同一受影响成员的正常甲状腺组织中没有染色。相比之下，12 个散发的 PTC 中只有 3 个具有微弱的 HABP2 蛋白染色。在 3 种不同的人类细胞系（滤泡性甲状腺癌、PTC 和胚胎肾）中短暂敲低野生型 HABP2 会增加集落形成和细胞迁移，表明具有肿瘤抑制功能。细胞系中野生型HABP2蛋白的稳定过表达减少了集落形成和细胞迁移，而G534E突变蛋白的过表达则增加了集落形成。 NIH-3T3 细胞中的 Foci 测定表明，与野生型相比，G534E 变体诱导了显着更高数量的 Foci 并增加了细胞迁移。用等量的野生型和 G534E 突变构建体共转染 NIH-3T3 细胞，导致比野生型 HABP2 过表达更大的病灶形成和细胞迁移，表明该突变具有显性负效应。

周等人（2015），Sponziello 等人（2015）和托姆西奇等人（2015） 指出 G534E 变体的等位基因频率超过了 Gara 等人使用的过滤标准（2015）（公共数据库中不到 1%）。加拉等人（2015） 报道千人基因组计划和 HapMap3 数据库中 G534E 变异的发生率为 0.7%；周等人（2015） 指出 ExAC 数据库中非芬兰欧洲人的频率为 3.29%。 Gara 和 Kebebew（2015） 回应称，ExAC 浏览器包含来自 60,706 人的数据，其中 7,601 人是癌症基因组图谱数据库中包含的癌症患者（12.5%）。他们还评论说，甲状腺癌是一种非常常见的疾病，具体取决于所使用的筛查方法，并且他们研究的目的是报告甲状腺癌与等位基因分离且非常具有侵袭性的亲属。

赵等人（2015） 指出，在任何中国甲状腺癌患者中均未发现 G534E 变异。

在纤维蛋白溶解中的作用

Roemisch 等人在 24 名血浆 FSAP 水平正常但尿激酶原激活降低的健康个体中进行了研究（2002） 鉴定了 HABP2 基因外显子 13 中 1601G-A 转变的杂合性，导致轻链 C 末端附近发生 gly534-to-glu（G534E） 取代。作者使用通过切除 23 个氨基酸信号肽产生的成熟蛋白的氨基酸编号，将该突变称为 G511E。

威莱特等人（2003） 分析了 810 名年龄在 40 至 79 岁之间、参加过动脉粥样硬化超声研究的男性和女性的马尔堡 I 多态性。在 37 名（4.4%） 个体中发现了马尔堡 I 多态性，这些人在体外激活尿激酶原的能力显着降低。未发现马尔堡 I 多态性与早期动脉粥样硬化形成之间的关系；然而，它是事件/进行性颈动脉狭窄的强有力且孤立的风险预测因子。

霍普等人（2005） 发现有静脉血栓栓塞病史的患者中马尔堡 I 多态性的频率显着增加（参见 188050）。