色素性视网膜炎3

X连锁性色素性视网膜炎（XLRP）是遗传性视网膜变性的一种严重形式，主要影响视杆光感受器（Demirci等，2002）。它通常会导致早起的夜盲症和周围视力丧失，通常会导致患者在30至40岁时合法失明。在RP3中，受影响的雄性具有严重的表型，而携带雌性的雌性则表现出从完全无症状到严重RP的广泛临床特征（Jin等，2007）。据信RPGR基因中的突变约占XLRP的70％（Vervoort等，2000）。

有关色素性视网膜炎的遗传异质性的讨论，请参见268000。

有证据表明色素性视网膜炎3（RP3）是由Xp11染色体上RPGR基因（312610）的突变引起的。

RPGR基因的突变也可能导致X连锁的锥状营养不良（CORDX1; 304020）和色素性视网膜炎的综合征形式，并伴有耳聋和鼻呼吸道感染（300455）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
Falls and Cotterman（1948）描述了脉络膜脉络膜变性的X连锁形式，其与其他类型的区别在于杂合子妇女中存在着绒毛状的视网膜反射（明亮，闪烁，金黄色，斑驳的外观，最明显地出现在脉络膜周围）。黄斑），但无视觉缺陷。

柯蒂斯和布朗克（Curtis and Blank，1989）研究了一个家庭，在该家庭中，携带者的女性有异常的绒毛反射，其黄斑部具有“金属打面，并有闪亮的斑点”。数据支持具有绒毛反射性视网膜色素变性是一个孤立的实体的结论。

Keith等（1991年）描述了一个澳大利亚大家庭，其半合子具有极高的临床变异性：1个成员患有典型的杆锥病，3个成员具有锥杆型，而1个仅在黄斑区有宏观变化，但在黄斑区显示低电势。尔格。Keith等人对报告的病史进行了研究（1991）得出结论，临床变异性是X连锁性色素性视网膜炎的共同特征。

McGuire等（1995）研究了一个5代美国家庭的31个成员，其中包括7位受影响的女性和5位受影响的男性。所有5只受影响的男性均表现为弥漫性视网膜萎缩，并伴有圆形的鹅卵石结块，视神经萎缩伴有暂时性视神经萎缩和近视。三名年轻男性在7个月和11岁时首次接受测试，其视网膜电图无法记录，视野严重受限。在11年中，对7名受影响女性中的6名进行了多次评估。这6张中的5张具有视网膜电图，其范围从视锥细胞分离的ERG中不可记录到正常值的80％，而在视杆分离ERG中则从不可记录到正常值的45％。两名受影响的女性的视网膜电图呈中度异常，在14年后变得不可记录且几乎不可记录。在这两个人中 赤道区域存在弥漫性视网膜萎缩，色素细小至颗粒状。存在轻度非进行性近视。McGuire等（1995年）发现，他们研究的XLRP家族的临床表型与X连锁优势相符，在女性中表达更温和，更易变。

Souied等（1997年）描述了9个显示出X连锁遗传模式的家庭，共有28个受影响的男性和34个受影响的女性。这些家庭中的女性符合诊断色素性视网膜炎的标准。男性发病延迟，中心视力一直保持到40至45岁。证明了与RP3基因座的链接，但SSCP和RPGR基因的序列分析未发现突变。后来显示9个家族中的4个在RP3位点具有突变（Rozet等，2002）。

Grover等（2000）评估了XLRP携带者视觉障碍的进展。他们描述了呈现时视网膜发现与随后恶化程度之间的关系。他们在27个XLRP携带者中观察了视力，视野和视网膜电图，并描述了从0级（正常）到3级（弥漫性改变）的4个等级的眼底检查结果。他们发现，仅表现为绒毛状视网膜反射（等级1）的XLRP携带者比周围视网膜色素沉着的携带者更有可能保留视觉功能。Grover等（2000年）得出的结论是，这些数据对于咨询这类携带者的视觉预后很有用。

Demirci等（2002年）指出，McGuire等人研究了RP15家族中受影响的男性（1995）和Mears等（2000年）据报道有早期锥体受累，并从Vervoort等人系列的患者之一的诊断（2000）是“可能的” X连锁锥型营养不良。Demirci等（2002年）建议这些患者可能代表由RPGR突变引起的广泛的视网膜疾病中的中间表型。

Sandberg等（2007）测量了两个大型队列的视敏度，视野和视网膜电图（ERG）丢失率，其中一个是由于RPGR基因突变引起的XLRP患者（312610），另一个是由于常染色体显性RP的患者RHO基因的突变（请参见180380）。RPGR突变的患者失去Snellen视力的速度是RHO突变患者的平均率的两倍以上。RPGR突变患者的法定盲人年龄中位数比RHO突变患者年轻32岁。法定失明主要是由于RPGR患者的视力下降和RHO患者的视力下降。RPGR患者的视力下降似乎与中央凹变薄有关。

伯奇等（2015年）比较了44例RP3患者在频域光学相干断层扫描（fdOCT）内段椭球区（EZ）边缘过渡区与视野中其他位置的视野敏感性的年度下降。EZ边缘内外的灵敏度分别以0.84和0.92 dB /年的速度下降，而黄斑和中周周围的灵敏度分别以0.38和0.61 dB /年的速度下降。伯奇等（2015年）得出结论，RP3患者的EZ边缘指示相对健康的视网膜和相对退化的视网膜之间的过渡区域。

在一项对242个X连锁RP女性携带者的研究中，其中一半具有RP2或RP3，Comander等人（2015年）发现，大多数携带者的视觉功能均出现了轻度或中度降低，但在法律上很少失明。在大多数情况下，可以通过ERG测试确定专心的携带者。XLRP载体的ERG幅度和随时间的衰减率平均是受影响男性的一半，与随机X灭活的里昂假设相符。

▼ 遗传
------
Jin等（2007年）报道了一个3代日本家庭，其RP3经基因分析证实（312610.0011）。先证者未受影响的母亲是专为该突变而携带体细胞性腺镶嵌症的携带者。在外胚层组织（包括毛囊，毛干和颊细胞）的基因组DNA中鉴定出该突变，但在中胚层组织（如淋巴细胞）中未鉴定到。Jin等（2007年）表明，该突变发生在母亲的早期胚胎发育过程中，在单个祖细胞中衍生出性腺和外胚层组织，并且该突变随后传给了她的子孙。

▼ 细胞遗传学
------
Francke等（1985年）研究了患有3种X连锁疾病的男性患者（“患者BB”）：慢性肉芽肿病伴细胞色素b（-245）缺乏（CGD; 306400）和McLeod红细胞表型（300842），Duchenne肌营养不良症（DMD） ; 310200）和色素性视网膜炎。Xp21的一部分的非常细小的间隙删除被证明。患者基因组中不存在一种DNA探针，证明这是缺失而不是易位。这些发现表明CGD，DMD和RP的紧密聚集与单独的连锁数据不一致，这表明McLeod和CGD接近Xg，DMD和RP彼此相距15 cM，而与Xg则相距甚远（至少55 cM）。Francke等人提出了至少4种可能的差异解释（1985）。一个建议是，该缺失包含可能影响细胞膜成分的单个缺陷，随后存在多种疾病。Kunkel等（1985） 在该患者中定位了缺失的DNA片段（请参见MAPPING）。

▼ 测绘
------
Kunkel等（1985）开发了一种方法，用于克隆纯合子或半合子中不存在染色体缺失的特定DNA片段。他们将这种方法应用于细小间质性Xp缺失患者的DNA，Franke等报道（1985）。

Ott等（1990）将RP3基因座定位在Xp21.1-p11.4处DXS1110 标记和OTC基因座（300461）之间的染色体间隔小于1,000 kb 。

Keith等（1991）发现他们的澳大利亚大家庭中RP的位点在半合子中具有极大的临床变异性，位于Xp21的L128末端。

藤田等（1996年）使用17种多态性标记进行连锁分析，分析了27个具有X连锁RP的个体，它们来自一个明显的爱尔兰后裔美国大家庭。Xp21.1中带有标记的XLRP分离与RP3亚型一致。在1名RP3患者中发现了DXS1110的近端重组（在标记DXS8349和M6之间），突变位点位于缺失断点之外，该突变点位于患者BB的DXS11110中心约40 kb处，由Francke等报道（1985）。

McGuire等（1995年）将X链锥杆变性RP15对应到Xp22.13-p22.11区域。米尔斯等（2000年）重新映射了McGuire等人家庭的疾病（1995）在对女性成员进行临床重新评估后，在Xp21.1-p11.4上的间隔为19.5-cM。这个新间隔与RP3和CORDX1（304020）位点重叠。

▼ 分子遗传学
------
Meindl等（1996）提供了证据，RPGR基因（312610）的功能丧失突变负责RP3，方法是在X连锁RP的无关患者中鉴定2个小的基因内缺失和2个无义和3个错义突变。

McGuire等人报道了该家庭的一个受影响成员（1995），Mears等（2000）检测到RPGR基因的外显子ORF15从头插入（312610.0013）；该外显子已由Vervoort等人鉴定（2000），他发现这是一个突变热点。在一个严重的圆锥体退化型家庭中，RPGR突变的鉴定表明，RPGR突变可能包含比以前在“典型”色素性视网膜炎中公认的更广泛的表型谱。

Souied等报道的9个XLRP家族中有4个（1997），Rozet等（2002年）确定了RPGR基因外显子ORF15中的突变。Rozet等（2002年）还报告了另外5个ORF15突变的受影响家庭。预测所有7种已鉴定的突变都会导致蛋白质被截短。Rozet等（2002年）指出，与受影响的男性相比，受影响的女性的发病年龄有所延迟（分别为20至40岁和10至20岁）。

Demirci等（2006年）报道了一个RP和双侧Coats样血管病（参见300216）的16岁男孩，他们在其中鉴定了RPGR基因的突变（312610.0024）。该突变在家庭中与RP隔离，但是在其他家庭成员中的临床发现，包括2例受影响的男性患者和3例专性携带的女性，与典型的X连锁隐性RP一致。因为先证者是唯一拥有Coats样RP的家庭成员，所以Demirci等人（2006）建议其他遗传和/或环境因素可能涉及。

Banin等人在来自以色列家庭的“半显性” X连锁性色素性视网膜炎患病个体中，必须携带的女性携带者表现出高度近视，低视敏度，狭窄视场和严重降低的视网膜电图振幅（2007）鉴定了RPGR基因的突变（G275S；312610.0003）。作者指出，来自Roepman等人的 2个不相关的丹麦家庭的专职携带者（1996）先前确定的这种突变没有视觉障碍，并且视网膜功能正常或略有降低。发现以色列家庭与疾病有关的RPGR单倍型与两个丹麦家庭不同，这表明G275R突变在不同的X染色体背景上孤立出现了两次。遗传分析排除了偏斜的X灭活模式，染色体异常，RPGR表达水平失真以及3个候选基因的突变，这是造成女性携带者疾病严重程度不同的原因。Banin等（2007年）提出，一个或多个与RPGR相关的基因可调节严重感染携带者的疾病表达。

布兰纳姆等（2012年）筛选了214例患有单纯性视网膜变性疾病的男性患者，185例RP患者和29例视锥/圆锥体杆营养不良（COD / CORD）患者的RPGR和RP2基因突变。他们确定了32名患者（15％）的致病性突变。4名COD / CORD患者的RPGR基因ORF15突变热点发生突变。在RP患者中，RP2突变3例，RPGR突变25例（包括ORF15区域的23例）。布兰纳姆等（2012年）得出的结论是，他们的研究结果表明RPGR突变对视网膜变性，尤其是单纯性RP的贡献很大。他们建议将RPGR视为筛选患有视网膜变性的男性的一线基因。

西口等（2013年）确定了一名患有色素性视网膜炎的日本男性患者，该患者在睫状体基因NEK2（604043.0001）中发生了移码突变，但在已知的RP相关的RPGR基因（312610.0026）中也发生了移码突变。作为Vervoort等人 X连锁RP的充分原因（2000）；斑马鱼的研究表明，RPGR等位基因与NEK2基因座反式相互作用，加剧了感光细胞的缺陷。

▼ 基因型/表型的相关性
------
在来自45个RP3家族的女性携带者中，Comander等人（2015年）发现，具有RPGR ORF15突变的人的视觉功能往往比具有RPGR外显子1至14突变的人的视觉功能差。

▼ 人口遗传学
------
Buraczynska等（1997）指出RP3是X连锁性视网膜色素变性的最常见遗传亚型。

Vervoort等（2000）发现72％XLRP患者的RPGR突变，其中20％在外显子1至14中，80％在重复的富含嘌呤的外显子ORF15序列中。这表明该位点可能占所有RP转诊的至少11％。

Bader等（2003）筛选了58个德国XLRP家族，发现8％的RP2（300757）突变和71％的RPGR突变，从而证实了RP3亚型的高频率。

▼ 命名法
------
Inglehearn和Hardcastle（1996）采用了McGuire等人的方法（1995年）的任务是将疾病称为X连锁显性疾病。他们指出，在1960年代，人们达成共识，在所有X连锁RP家谱中，女性携带者在仔细检查时表现出某些症状是很常见的，杂合子中家族性严重程度的高水平变化是常见的。当时得出的结论是，没有任何理由将X连锁的RP分为显性，中间和隐性形式，而应该简单地说“ X连锁的RP”。Inglehearn和Hardcastle（1996）指出了区分McGuire等人家庭疾病的不确定性（1995）来自RP6（312612），无论是临床原因还是遗传原因。

在他们的答复Inglehearn和哈德卡斯尔（1996） ，Daiger等（1996）指出“地图不是领土”，即名称和符号仅是实际表型或实际基因的简写形式。他们继续说，“为了更有用，名称应该与基础实体保持合理的关系，但仅凭名称不能替代实际的临床和遗传细节。” 关于RP15的X连锁优势，他们表示“由于所有具有拟议的致病基因的女性均受到影响，因此该疾病在传统意义上是'主要的'”，但他们同意“主要”一词。和“隐性”可能会产生误导。他们还指出，虽然RP15实际上可能是RP6，但两者的表型却截然不同，并且“克隆一个或多个基因将解决这个问题”。

▼ 历史
------
Nussbaum等人在杂合子中X连锁隐性视网膜色素变性和金属光泽眼底反射的大家族分离中（1985年）发现了与DXS7的可测量连锁（最大lod = 2.5，θ= 0.125）。这与显示与其他形式的X连锁性色素性视网膜炎（XLRP）紧密连接的RFLP相同（Bhattacharya等，1984）。95％的概率限制使得这些发现可能表明这些临床上不同形式的RP的等位基因。对其他RFLP的研究将这种形式的RP放在Xp上DXS7的远端。

Musarella等（1987年）发现X连锁的RP和OTC形式（300461）与匿名DNA标记754在Xp21处紧密连接（间隔=约6 cM； lod =大于3.0）。Chen等（1987）和Wirth等（1987，1988）还发现RP到OTC的一种形式的密切联系。登顿等（1988）在3个大谱系中进行了连锁研究，孤立出X连锁RP形式，杂合子具有典型的绒毛反射。发现与OTC的联系非常紧密（在theta = 0.01处，lod = 10.463）。因此，RP的形式可能是这里称为RP3的形式。它也是BB，患有RP，Duchenne肌肉营养不良，慢性肉芽肿性疾病和McLeod综合征的男孩中可能缺失的基因座（Franck等，1985）。

Musarella等人在另一种带有X-连锁性视网膜色素变性和杂合子携带者金属光泽的大家族中（1989）再次发现与Xp21标记基因座OTC和DXS206紧密联系。通过对20个X连锁的RP家族应用异质性测试的多点连锁分析，Musarella等人（1990年）得出的结论是，第二个X连锁的RP基因座可能位于Xp21.3处距DXS28近8.5 cM处。Chen等（1989）同样发现了Xp上2个不同的RP基因座的证据。在一个家庭中，他们发现该疾病的基因座与DXS7是着丝粒的，而在另一个家庭中，该病原体是DXS7的端粒。在3个瑞典家庭中，有1个是Dahl等人（1991）证明RP基因座对应到与OTC相同的位置，因此代表RP3。在其他两个家庭中，与场外交易的联系被排除在外。