海恩-斯普劳尔-杰克逊综合症; HESJAS

小头畸形、身材矮小和智力发育受损

有证据表明 Heyn-Sproul-Jackson 综合征（HESJAS） 是由染色体 2p23 上 DNMT3A 基因（602769） 的杂合突变引起的。

DNMT3A 基因的杂合突变还可导致 Tatton-Brown-Rahman 综合征（TBRS; 615879），这是一种具有大头畸形、过度生长和智力发育受损的相反表型。

▼ 临床特征

海恩等人（2019） 报告了 3 名无关患者，年龄分别为 13 岁、19 个月和 4.5 ，患有小头侏儒症和整体发育迟缓。所有患者均患有宫内生长迟缓，并严重延迟产后生长。患者身材矮小（-3.2 至 -5.4 SD）、低体重（-2.6 至 -5.2 SD）和小头畸形（-4.1 至 -6.6 SD）。生长激素水平正常，2 名患者的脑部成像也正常。一名患者有 11 对肋骨，但骨骼检查和骨龄在其他方面基本正常。更多变化的特征包括稀疏的头发、短而宽的掌骨和指骨，以及轻度的反复感染。 3 号患者有畸形特征，包括宽额头、内眦赘皮和斜视；这个男孩也患有大睾丸症。患者智力发育受损；这位 13 岁的患者不说话。

▼ 遗传

Heyn 等人在 HESPJS 患者中鉴定出 DNMT3A 基因杂合突变（2019）从头开始。

▼ 分子遗传学

Heyn 等人在 3 名无关的 HESPJS 患者中进行了研究（2019） 在 DNMT3A 基因的保守 PWWP 结构域中鉴定出从头杂合错义突变（W330R, 602769.0008 和 D333N, 602769.0009）。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD或ExAC等大型数据库中并未发现。使用重组蛋白的体外功能表达研究表明，W330R 突变体无法结合 H3K36me2 或 H3K36me3，而野生型 DNMT3A 能够结合这些组蛋白肽。 D333N 突变预计也有类似的效果。对患者来源的成纤维细胞和外周血白细胞的分析表明，与对照相比，这些变异改变了染色质结合特异性，导致多个基因显着的 DNA 高甲基化。基因本体分析表明，大多数高甲基化区域可能影响与转录和发育过程相关的基因，包括 HOX 基因。正常细胞的染色质免疫沉淀研究表明，受影响的差异甲基化区域（DMR） 包含 CpG 岛，并与多梳抑制复合物（PRC） 相关。然而，患者细胞中甲基化增加的区域并不局限于 CpG 岛，而是延伸到整个正常低甲基化区域，称为“DNA 甲基化谷”。与对照组相比，患者成纤维细胞在 DMR 处显示 H3K27me3 水平降低，表明 PRC2 结合和活性受到破坏。小鼠胚胎干细胞中直系同源 W326R 突变的表达导致在分化为拟胚体和神经祖细胞期间 DMR 处 DNA 高甲基化；这些突变鼠细胞和 W330R 成纤维细胞的 RNA 测序显示转录因子表达异常，倾向于分化而不是自我更新。杂合突变小鼠的大脑尺寸和体重均减小，并且与对照组相比，其比例也较小。在小鼠大脑皮层神经元中观察到 DMR 高度甲基化。海恩等人（2019） 得出的结论是，DNMT3A 突变会导致功能获得效应，导致细胞命运规范和分化的早期阶段多梳标记的发育基因过度甲基化。