激活转录因子 3； ATF3

HGNC 批准的基因符号：ATF3

细胞遗传学位置：1q32.3 基因组坐标（GRCh38）：1:212,565,407-212,620,777（来自 NCBI）

▼ 说明

ATF3 属于 ATF/CREB 转录因子家族，通过其碱性区域亮氨酸拉链（bZIP）结构域与 DNA 中共有的 ATF/CREB 元件结合来调节基因表达。 ATF3 还可以通过其 bZIP 结构域与蛋白质相互作用，并孤立于其转录活性调节细胞功能（Wang et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

激活转录因子（ATF）结合位点是存在于多种病毒和细胞基因中的启动子元件，包括 E1A 诱导型腺病毒基因和 cAMP 诱导型细胞基因。 Hai 等人通过使用含有 3 个串联 ATF 结合位点的 DNA 探针筛选表达 cDNA 文库（1989）分离了来自 8 个编码 ATF 共有结合蛋白（包括 ATF3）的孤立基因的人类 cDNA。该家族的成员在亮氨酸拉链 DNA 结合基序和相邻的碱性区域内具有显着的序列相似性；这些蛋白质在这些区域之外几乎没有相似之处。

Chen 等人通过使用部分 ATF3 cDNA 筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库（Hai 等人，1989）（1994）分离出全长 ATF3 cDNA。推导的蛋白质有181个氨基酸，计算分子量为22 kD。陈等人（1994）还分离了 ATF3 cDNA 的选择性剪接形式，它编码截短的 118 个残基 ATF3 蛋白，称为 ATF3-δ-zip，缺乏亮氨酸拉链二聚化结构域。

桥本等人（2002）克隆了 ATF3 的 2 个剪接变体，ATF3-δ-zip2a 和 AFT3-δ-zip2b，它们都编码缺乏 C 端亮氨酸拉链结构域的截短的 135 个氨基酸蛋白质。 ATF3-δ-zip2 的 N 端 115 个残基与全长 ATF3 和 AFT3-δ-zip 的 N 端残基相同。当在 COS-7 细胞中表达时，所有荧光标记的 ATF3 同工型均在细胞核中表达。

▼ 基因结构

桥本等人（2002）发现ATF3基因至少有5个外显子。

▼ 测绘

Hartz（2018）根据 ATF3 序列（GenBank L19871）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 ATF3 基因对应到染色体 1q32.3。

▼ 基因功能

Chen 等人利用共转染研究（1994）证明 ATF3 是哺乳动物激活转录因子/cAMP 反应元件结合（CREB）转录因子蛋白家族的成员，实际上抑制具有 ATF 位点的启动子的转录。截短的 ATF3 变体不结合 DNA，刺激转录并拮抗 ATF3 的作用。陈等人（1994）提出了“辅助因子模型”的证据； ATF3 抑制，其中 ATF3 稳定抑制性辅助因子在启动子上的结合。

桥本等人（2002）发现 ATF3-δ-zip2 和全长 ATF3 是由扰乱钙稳态、抑制 N-糖基化或诱导促炎细胞因子的应激刺激诱导的。在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中，应激诱导的 ATF3-δ-zip2 对抗全长 ATF3 的转录抑制。

Gilchrist 等人使用来自 Tlr4（603030）激活的小鼠巨噬细胞的转录组数据进行聚类分析（2006）鉴定了一组受 Atf3 调节的基因。网络分析预测 Atf3 属于转录复合体，其中包括 Nfkb（参见 164011）转录因子家族的成员。启动子分析、随后的染色质免疫沉淀（ChIP）和微阵列分析表明，推定的 Atf3 调控基因中密切相关的 Atf3 和 Nfkb 结合位点过多，其中包括 Il6（147620）和 Il12b（161561）。小鼠巨噬细胞激活后，Atf3 和 Nfkb 成分 Rel（164910）与 Il6 和 Il12b 的调节区结合，其中 Rel 作为转录激活因子，Atf3 作为负调节因子。与野生型小鼠相比，给 Atf3 -/- 小鼠注射脂多糖（LPS）可使 Il6、Il12b 和 Tnf（191160）的循环水平增加 10 倍以上。 LPS 处理的野生型小鼠巨噬细胞的 ChIP 分析表明，组蛋白乙酰化减少与 Rel 结合减少和 Atf3 与 Il6 启动子结合增加同时发生。 Atf3 缺陷的小鼠巨噬细胞中没有发生组蛋白脱乙酰化，这表明 ATF3 通过改变染色质结构和限制转录因子的接触来抑制 IL6 和 IL12B 转录。吉尔克里斯特等人（2006）得出结论，ATF3 作为负反馈循环的一部分调节 TLR 刺激的炎症反应。

吴等人（2010）报道，钙调神经磷酸酶（601302）/活化 T 细胞核因子（NFAT；参见 600489）功能的遗传和药理学抑制可促进小鼠皮肤和免疫受损小鼠的异种移植物中 H-ras 的肿瘤形成。 V12）（190020.0001）-表达原代人角质形成细胞，或角质形成细胞衍生的鳞状细胞癌细胞。钙调神经磷酸酶/NFAT 抑制可抵消 p53（191170）依赖性癌细胞衰老，从而增加致瘤潜力。 ATF3，“扩大”成员之一无论是在实验条件下还是在临床发生的肿瘤中，AP1 家族均由钙调神经磷酸酶/NFAT 抑制选择性诱导，ATF3 表达增加可抑制 p53 依赖性衰老并增强致瘤潜力。因此，吴等人（2010）得出的结论是，完整的钙调神经磷酸酶/NFAT 信号传导对于 p53 和防止皮肤鳞状癌发展的衰老相关机制至关重要。

通过分析全血和外周血单核细胞，Hoetzenecker 等人（2012）发现脓毒症患者的活性氧（ROS）清除剂谷胱甘肽水平下降（见 601002），这与脓毒症相关免疫抑制（SAIS）期间 ATF3 水平升高和 IL6 水平降低相关。用内毒素过度诱导的 NRF2（NFE2L2；600492）依赖性 ATF3 刺激单核细胞。

Wang 等人使用蛋白质下拉和免疫共沉淀分析（2012）发现 ATF3 与雄激素受体相互作用（AR; 313700）。突变分析表明，ATF3 的 bZIP 结构域与 AR 的 DNA 结合和配体结合结构域相互作用。 ATF3 的结合抑制了 AR 与 DNA 中雄激素反应元件（ARE）的相互作用，并抑制了 AR N 端和 C 端区域之间的分子内相互作用。 ATF3不干扰AR与雄激素配体之间的结合，也不抑制AR的配体依赖性核易位。 ATF3 的表达以剂量依赖性方式抑制 AR 介导的 ARE 报告基因反式激活。抑制与 ATF3 转录活性无关，但需要 ATF3 与 AR 结合，从而阻止 AR 与靶启动子/增强子结合。在人前列腺癌细胞系中通过短发夹 RNA 敲除 ATF3 会增加 AR 依赖性基因的表达，在小鼠中敲除 Atf3 会促进前列腺上皮细胞的增殖。

Kim 等人使用小鼠模型和大鼠 INS-1 胰腺 β 细胞系（2014）发现长期乙醇消耗会诱导 Atf3，然后抑制葡萄糖激酶（GCK; 138079）转录活性。 Atf3 直接与 Gck 启动子中假定的 ATF/CREB 位点结合。 Atf3 还抵消了 Pdx1（600733）对 Gck 转录活性的积极影响。

班布斯科娃等人（2018）表明衣康酸和衣康酸二甲酯会诱导亲电子应激，与谷胱甘肽发生反应，随后诱导 NRF2 依赖性和非依赖性反应。班布斯科娃等人（2018）发现亲电应激可以通过抑制 I-kappa-B-zeta（608004）蛋白诱导来选择性调节对 Toll 样受体刺激的次级而非初级转录反应。 I-kappa-B-zeta 的调节孤立于 NRF2，作者确定 ATF3 是其关键介质。这种抑制作用在物种和细胞类型中是保守的，体内给予衣康酸二甲酯可以改善银屑病小鼠模型中 IL17（603149）-I-kappa-B-zeta 驱动的皮肤病理学，凸显了这种调节的治疗潜力途径。

▼ 动物模型

罗森伯格等人（2008）发现，与野生型小鼠相比，Atf3 缺陷小鼠对鼠巨细胞病毒（MCMV）感染的保护作用增强，肝脏病毒载量和肝脏组织病理学降低。 ChIP 分析表明 Atf3 与 Ifng 基因（147570）的顺式调控元件相互作用。 Atf3 缺陷的自然杀伤（NK）细胞增加了 Ifng 的转录和分泌，Ifng 是一种参与抵抗 MCMV 的因子。用 Atf3 缺陷型 NK 细胞重建 NK 缺陷型小鼠比用野生型 NK 细胞替代更能有效对抗 MCMV。罗森伯格等人（2008）得出结论，ATF3 在 NK 细胞内发挥作用来调节抗病毒反应。

霍泽内克等人（2012）发现缺乏 Atf3 的小鼠即使在 ROS 应激条件下也容易受到内毒素休克的影响。然而，Atf3 的超诱导导致对细菌和真菌感染的高度易感性，而 Atf3 -/- 小鼠对这些感染具有抵抗力。同时缺乏 Atf3 和 Il6 的小鼠非常容易受到细菌和真菌感染。在 SAIS 模型中，继发感染导致 Atf3 -/- 小鼠的死亡率低于野生型小鼠。霍泽内克等人（2012）得出结论，ROS 诱导的 ATF3 对于确定 SAIS 期间继发感染的易感性至关重要。