钙调蛋白调节血影蛋白相关蛋白 1； CAMSAP1

HGNC 批准的基因符号：CAMSAP1

细胞遗传学位置：9q34.3 基因组坐标（GRCh38）：9:135,808,487-135,907,546（来自 NCBI）

▼ 说明

CAMSAP1 基因编码 CAMSAP 基因家族的成员，该家族编码对于非中心体微管负端的形成和维持所必需的蛋白质。 CAMSAP1 短暂结合最外层微管末端，使其稳定，而不影响体外微管蛋白掺入率（Khalaf-Nazzal 等人总结，2022）。

▼ 克隆与表达

在表征与细胞骨架蛋白血影蛋白相关的蛋白质时（参见 182860），Baines 等人（2009）鉴定了 CAMSAP1，他们从人胎盘 cDNA 文库中获得了 cDNA。推导的蛋白质包含钙调蛋白（参见 600806）同源结构域，随后是 2 个卷曲螺旋区域、富含脯氨酸的区域、第三个卷曲螺旋区域和 C 端 DUF1781 结构域。贝恩斯等人（2009）将 DUF1781 结构域重命名为 CKK 结构域，因为它存在于 CAMSAP1、KIAA1078（CAMSAP1L1; 613775）和 KIAA1543（612685）中。大鼠脑裂解物的蛋白质印迹分析检测到表观分子质量为 170 kD 的全长 Camsap1。免疫组织化学分析检测到原代大鼠小脑颗粒细胞的轴突和细胞体上有 Camsap1。数据库分析显示所有检查的动物门中都存在 CAMSAP 家族的 1 个或多个基因。

通过序列和计算分析，Salzman 等人（2012）在儿科急性淋巴细胞白血病样本和正常人类白细胞中鉴定了数百个转录本，这些转录本显示外显子的非规范排序。具有乱序外显子的最丰富的转录本源自 FBXW4（608071）、CAMSAP1 和 ZKSCAN1（601260）基因。人类细胞的 RT-PCR 证实了这一发现。具有乱序外显子的转录本似乎是圆形的，因为它们表现出缺乏多腺苷酸化并且对 5-prime 外切核糖核酸酶活性具有抗性。在分级分离的 HeLa 细胞的细胞质和细胞核中均检测到内源性圆形和线性 FBXW4 和 CAMSAP1 转录物。

通过免疫染色，Zhou 等人（2020）表明 Camsap1 在小鼠大脑发育中的新皮质和海马神经元中表达。 Camsap1在2/3期神经元中表现出均匀分布，但在3期神经元的树突和轴突生长锥中优先定位。

在小鼠胚胎中，Khalaf-Nazzal 等人（2022）发现 Camsap1 在发育中的头部和大脑中高表达，包括第一咽弓和神经管。在胚胎神经发生的后期，Camsap1 存在于皮质和心室区。出生后，Camsap1 在上皮质层和海马体中很明显。

▼ 基因结构

哈拉夫-纳扎尔等人（2022）指出 CAMSAP1 基因包含 17 个外显子，其中外显子 11 是该基因中最大的外显子。

▼ 基因功能

贝恩斯等人（2009）表明，CAMSAP1 的分离 CKK 结构域在转染的 HeLa 细胞和蛋白质 Pull-down 测定中结合微管。 CKK 结构域的过度表达还诱导大鼠 PC12 细胞中微管束的形成并阻止神经突延伸。

Goodwin 和 Vale（2010）表明，果蝇 Camsap 基因 Ssp4（他们以拉丁语“守护神”命名）将其重新命名为 Patronin（保护剂），编码一种稳定微管负端的蛋白质。果蝇 S2 细胞中 Patronin 的敲除会通过微管解聚酶驱动蛋白 13（参见 KIF2A，602591）的作用，导致微管亚基从负端丢失，从而导致间期微管阵列稀疏和有丝分裂纺锤体短而杂乱。在体外，纯化的守护蛋白与微管负端的选择性结合足以保护它们免受驱动蛋白 13 诱导的解聚。

▼ 测绘

Hartz（2011）根据 CAMSAP1 序列（GenBank AL834528）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 CAMSAP1 基因对应到染色体 9q34.3。

▼ 分子遗传学

Khalaf-Nazzal 等人在来自 5 个不相关家庭的 7 名儿童中，患有复杂的皮质发育不良并伴有其他脑部畸形 12（CDCBM12；620316）（2022）鉴定了 CAMSAP1 基因中的纯合或复合杂合推定功能丧失突变（参见例如 613774.0001-613774.0005）。其中四个家庭是通过 GeneMatcher 计划确定的； 2个家庭是近亲结婚。这些突变是通过外显子组测序发现的，在有父母 DNA 的家庭中与疾病分离。预计所有突变都会经历无义介导的 mRNA 衰变，从而导致功能丧失，并且除了 1（613744.0001）之外，所有突变均不存在于 gnomAD 数据库中，该突变曾在杂合状态下被发现。没有对患者细胞进行研究，但与对照组相比，来自一名患者（家族 2）的神经玫瑰花结显示出异常的形态，大簇细胞不正确地聚集在每个玫瑰花结的中心。这些变化与分化神经元减少、神经元增殖缺陷和神经元细胞凋亡增加有关，与神经元迁移缺陷一致。

▼ 动物模型

周等人（2020）发现 Camsap1 -/- 小鼠与野生型相比，大脑和身体尺寸较小，并伴有发育障碍。它们在出生后或断奶后不久就因癫痫发作而死亡。对 Camsap1 -/- 小鼠神经元的分析表明，Camsap1 是神经元极化所必需的。具体来说，Camsap1 调节皮质神经元的多极-双极转变，并且是皮质神经元迁移和皮质层压所必需的。从机制上讲，Camsap1 作用于 Mark2（600526）下游，并与 Mark2 发生物理相互作用，这种相互作用由 Camsap1 的 C 末端区域和 Mark2 的间隔结构域介导。 Camsap1 被 Mark2 在 ser1485 处磷酸化。 Camsap1 调节轴突/树突分化需要 ser1485 的磷酸化。此外，ser1485 的磷酸化会损害微管（MT）结合能力并减少 MT 数量，从而引发指导神经元极性的 MT 网络失衡。

哈拉夫-纳扎尔等人（2022）发现纯合 Camsap1 缺失小鼠在出生后无法以预期的孟德尔比率存活，并且没有一个能在断奶后存活到出生后第 21 天。然而，纯合缺失小鼠没有表现出明显的形态、颅面或骨骼异常。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 复杂皮质发育不良，伴有其他脑部畸形 12
CAMSAP1、22-BP DEL、NT2717

Khalaf-Nazzal 等人对来自巴勒斯坦近亲家庭（家庭 1）的 3 名患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑畸形的儿童进行了研究（CDCBM12；620316）（2022）在 CAMPSAP1 基因的外显子 11 中发现了一个纯合 22 bp 缺失（c.2717_2738del, NM_015447.4），预计会导致移码和提前终止（Gln906LeufsTer7）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，存在于纯合性区域，并与家族中的疾病分离。该突变曾在 gnomAD 数据库中的一名芬兰个体的杂合状态下被发现。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计它会经历无义介导的 mRNA 衰变，导致功能完全丧失。另一名受影响的患者是一名 1.7 岁男孩，其父母为北欧血统（家族 3），父母无血缘关系，通过 GeneMatcher 程序鉴定，该男孩的 22 bp 缺失和外显子 11 中的 c.2638C-T 转变为复合杂合子，导致 gln880 到 ter（Q880X; 613774.0004）的替换。通过外显子组测序发现的突变发生在反式；无法使用亲本 DNA 来确认分离。 Q880X 不在 gnomAD 数据库中。

.0002 复杂皮质发育不良，伴有其他脑部畸形 12
CAMSAP1，1-BP DUP，1707T

在一名 5 岁男孩中，Khalaf-Nazzal 等人的父母具有北欧血统（家族 2），但其父母没有血缘关系，患有复杂的皮质发育不良并伴有其他脑部畸形 12（CDCBM12; 620316）（2022）鉴定了 CAMSAP1 基因外显子 11 中的复合杂合突变：1 bp 重复（c.1707dupT，NM_015447.4），预计会导致移码和提前终止（Thr570TyrfsTer17），以及 c.3130C-T转变，导致 gln1044 到 ter（Q1044X; 613774.0003）的替换。通过外显子组测序发现的这些突变均遗传自未受影响的父母。这两种突变都不存在于 gnomAD 数据库中，并且预计两者都会经历无义介导的 mRNA 衰减，从而导致功能丧失效应。来自该患者的诱导多能干细胞（iPSC）被产生，用于产生含有神经祖细胞和分化神经元的神经玫瑰花结。与对照相比，来自患者的玫瑰花结的形态异常，显示大细胞簇不正确地聚集在每个玫瑰花结的中心。这些变化与分化神经元减少、神经元增殖缺陷和神经元细胞凋亡增加有关，与神经元迁移缺陷一致。

.0003 复杂皮质发育不良，伴有其他脑部畸形 12
CAMSAP1、GLN1044TER

讨论 CAMSAP1 基因外显子 11 中的 c.3130C-T 转换（c.3130C-T，NM_015447.4），导致 gln1044-to-ter（Q1044X）取代，在复合杂合状态中发现一名患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑畸形的患者-12（CDCBM12; 620316），作者：Khalaf-Nazzal 等人（2022），参见 613774.0002。

.0004 复杂皮质发育不良，伴有其他脑部畸形 12
CAMSAP1、GLN880TER

讨论 CAMSAP1 基因外显子 11 中的 c.2638C-T 转换（c.2638C-T，NM_015447.4），导致 gln880-to-ter（Q880X）取代，这是在复合杂合状态中发现的一名患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑畸形的患者-12（CDCBM12; 620316），作者：Khalaf-Nazzal 等人（2022），参见 613774.0001。

.0005 复杂皮质发育不良，伴有其他脑部畸形 12
CAMSAP1、LYS611TER

Khalaf-Nazzal 等人在一名 6.4 岁男孩中，出生于土耳其近亲父母（家庭 4），患有复杂的皮质发育不良并伴有其他脑部畸形 12（CDCBM12；620316）（2022）在 CAMSAP1 基因的外显子 11 中鉴定出纯合 c.1831A-T 颠换（c.1831A-T，NM_015447.4），导致 lys611 至 ter（K611X）取代。通过外显子组测序发现的突变位于纯合性区域，并与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致无义介导的 mRNA 衰减并导致功能丧失。