低聚高尔基复合体 5 的组成部分； COG5

高尔基转移复合体 1； GOLTC1
高尔基转移复合体，90-KD 亚基； GTC90

HGNC 批准的基因符号：COG5

细胞遗传学位置：7q22.3 基因组坐标（GRCh38）：7:107,201,372-107,563,920（来自 NCBI）

▼ 说明

多蛋白复合物是高尔基体结构及其细胞内转移和糖蛋白修饰能力的关键决定因素。已鉴定出几种复合物，包括高尔基体转运复合物（GTC）、参与糖基化反应的 LDLC 复合物以及参与囊泡转运的 SEC34 复合物。这 3 个复合体是相同的，被称为保守寡聚高尔基体（COG）复合体，其中包括 COG5（Ungar 等，2002）。

▼ 克隆与表达

Walter等人通过数据库搜索与纯化牛COG5蛋白同源的序列（1998）鉴定出含有部分 COG5 序列的人类 EST，他们将其称为 GOLTC1。他们以 HeLa 细胞文库为模板，通过 PCR 扩增序列的 5-prime 末端并插入牛序列预测的缺失外显子，获得了全长 cDNA。人 GOLTC1 编码推导的 839 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 92.7 kD。它与牛蛋白有 81% 的序列同一性。 Walter 等人通过将几个假定的 GOLTC1 cDNA 与基因组序列进行序列比较，（1998）确定 GOLTC1 mRNA 是选择性剪接的。通过组织分级分离、蛋白质印迹分析和免疫组织化学，他们鉴定了 GOLTC1 的膜和胞质池，并将膜相关池定位于高尔基体。 Walter 等人利用体外高尔基体内转运测定法（1998）纯化并鉴定 GOLTC1 为构成高尔基体转运复合物的至少 5 种蛋白质之一。

Ungar 等人通过 SDS-PAGE 分析牛脑细胞质（2002）鉴定了 COG 复合体的 8 个亚基。免疫荧光显微镜证明 COG1（LDLB; 606973）与 COG7（606978）、COG3（606975）和 COG5 共定位，并在核周分布有高尔基体标记。免疫沉淀分析表明所有 COG 亚基均与 COG2（LDLC；606974）相互作用。翁加尔等人（2002）得出结论，COG 复合体对于高尔基体的结构和功能至关重要，并且可以影响细胞内膜转移。

▼ 测绘

通过序列分析，沃尔特等人（1998）鉴定了 BAC 克隆内的 COG5 基因对应到染色体 7q31。 Gross（2017）根据 COG5 序列（GenBank AF058718）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 COG5 基因对应到染色体 7q22.3。

▼ 分子遗传学

Paesold-Burda 等人在一名患有先天性糖基化障碍（CDG2I; 613612）的伊拉克女孩中进行了研究（2009）鉴定出纯合内含子取代（606821.0001），导致外显子跳跃并严重降低 COG5 蛋白的表达。该突变与轻度精神运动迟缓以及运动和语言发育迟缓有关。

Fung 等人对一名患有 CDG2I 的 9 岁中国女孩的 COG5 基因进行了直接测序（2012）鉴定了 COG5 基因中的复合杂合突变（606821.0002 和 606821.0003）。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。

5 例 CDG2I 患者，包括 2 名摩洛哥同胞、1 名意大利患者和 1 名比利时患者，以及 Fung 等人报告的患者（2012），莱曼等人（2012）鉴定了 COG5 基因的纯合或复合杂合突变（606821.0002-606821.0007）。这些突变是通过全外显子组和/或桑格测序发现的。

Yin 等人在一名患有 CDG2I 的 11 岁中国男孩中进行了研究（2019）通过全外显子组测序鉴定了 COG5 基因（606821.0008 和 606821.0009）中的复合杂合突变。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。

Wang 等人在一名患有 CDG2I 的 4 岁中国女孩中（2020）通过全外显子组测序鉴定了 COG5 基因（606821.0010 和 606821.0011）中的复合杂合突变。这些突变随着家族中的疾病而分离。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 先天性糖基化障碍，IIi 型
COG5、IVS14AS、T-C、-15

Paesold-Burda 等人在一名患有先天性糖基化障碍（CDG2I; 613612）的近亲父母出生的 12 岁伊拉克女孩中进行了研究（2009）鉴定了 COG5 基因（1669-15T-C）内含子 14 中的纯合 T 到 C 转换，导致剪接改变以及转录物缺少外显子 15 和 16 的 58 个氨基酸。未检测到突变150 个对照等位基因或 50 个来自与患者家庭相同地理区域的等位基因。在患者成纤维细胞中检测到低水平的全长 COG5，但无法检测到截短的蛋白质，表明它不稳定且容易降解。该女孩表现出轻度肌张力低下、轻度共济失调、中度智力低下。脑部核磁共振显示小脑和脑干萎缩。血清转铁蛋白、结合珠蛋白和 α-1-酸性糖蛋白的生化分析显示 N- 和 O- 糖基化均存在缺陷。在布雷菲德菌素-A 治疗后，患者成纤维细胞的逆行高尔基体到内质网的转移明显延迟，这是 COG 缺乏的标志。通过在患者细胞中表达野生型 COG5 cDNA，可以将转移延迟恢复到正常值。佩索德-布尔达等人（2009）建议在调查儿童轻微神经功能障碍的基础时应考虑 CDG。

.0002 先天性糖基化障碍，IIi 型
COG5、7-BP DEL/INS、NT556

Fung 等人在一名患有先天性糖基化 IIi 障碍（CDG2I；613612）的 9 岁中国女孩中进行了研究（2012）和 Rymen 等人（2012）鉴定出COG5基因中的复合杂合突变：AGTAA的缺失和核苷酸556处CT的插入（c.556_560delAGTAAinsCT），导致Ser186_Lys187delinsLeu蛋白变化，以及c.95T-G颠换，导致met32 -to-arg（M32R; 606821.0003）替换（Fung 等人（2012）引用了第二个突变作为 c.1856T-C 颠换，导致 ile619 到 thr（I619T）替换）。这些突变与 Fung 等人家族中的疾病分离（2012）报道血清转铁蛋白等电聚焦显示 2 型模式，血清载脂蛋白 C-III 显示二唾液酸同工型减少和去唾液酸同工型增加。血清转铁蛋白聚糖分析显示唾液酸化水平低下的证据。莱曼等人（2012）研究了该患者的成纤维细胞，发现与对照相比，GalT-GFP 重新分配到内质网的延迟，表明逆行转移存在缺陷。与对照相比，患者成纤维细胞的 COG5 蛋白稳态水平也显着降低。

.0003 先天性糖基化障碍，IIi 型
COG5、MET32ARG

讨论 COG5 基因中的 c.95T-G 颠换，导致met32-to-arg（M32R）取代，该取代在一名患有先天性糖基化类型 IIi 疾病的中国女孩中以复合杂合状态被发现（CDGIi; 613612 ）由莱曼等人（2012），参见 606821.0002。

.0004 先天性糖基化障碍，IIi 型
COG5、COG5、GLU840TER

Rymen 等人在 2 名患有先天性糖基化 IIi 疾病（CDG2I；613612）的摩洛哥同胞中，由近亲父母所生（2012）鉴定出 COG5 基因中的纯合 c.2518G-T 颠换，导致 glu840 至 ter（E840X）取代。这些突变是通过第一个同胞的全外显子组测序鉴定的，并通过第二个同胞的桑格测序证实的。第三名同胞具有 CDG2I 的临床特征，但没有得到基因确认。同胞在转铁蛋白等电聚焦上显示出 2 型模式，血清转铁蛋白 N-聚糖分析表明唾液酸化缺陷和半乳糖基化轻度缺陷。对其中一名同胞的成纤维细胞进行的研究表明，与对照组相比，COG5 蛋白的稳态水平显着降低，并且 GalT-GFP 重新分配到内质网的时间延迟，表明逆行转移存在缺陷。

.0005 先天性糖基化障碍，IIi 型
COG5，1-BP DEL，189G

Rymen 等人在一名患有先天性糖基化 IIi 障碍（CDG2I; 613612）的 3 岁意大利男孩中进行了研究（2012）鉴定了 COG5 基因中的复合杂合突变：1 bp 缺失（c.189delG），导致移码和提前终止（Cys64ValfsTer6），以及 3 bp 插入（c.2338_2340dupATT；606821.0006），导致氨基酸位置 780 处的异亮氨酸重复（I780dup）。通过桑格测序鉴定了突变。 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中不存在 I780dup 突变。患者在转铁蛋白等电聚焦上表现出2型模式，血清中转铁蛋白的N-聚糖分析提示唾液酸化缺陷和半乳糖基化轻度缺陷。对这名患者的成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，COG5 蛋白的稳态水平显着降低，并且 GalT-GFP 重新分配到内质网的延迟，表明逆行转移存在缺陷。

.0006 先天性糖基化障碍，IIi 型
COG5，3-BP DUP，2338ATT

讨论 COG5 基因中的 3 bp 插入（c.2338_2340dupATT），导致氨基酸位置 780（I780dup）处异亮氨酸重复，这是在患有先天性糖基化障碍 Iii（CDG2I; 613612）的患者中发现的莱曼等人（2012），参见 606821.0005。

.0007 先天性糖基化障碍，IIi 型
COG5、VAL594PHE

Rymen 等人在一名患有先天性糖基化 IIi 障碍（CDG2I；613612）的 3 岁比利时男孩中进行了研究（2012）鉴定出 COG5 基因中的纯合 c.1780G-T 颠换，导致 val594-to-phe（V594F）取代。该突变通过 Sanger 测序鉴定。该患者的转铁蛋白等电聚焦呈 2 型模式，血清中转铁蛋白 N-聚糖分析表明唾液酸化存在缺陷。对这名患者的成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，COG5 蛋白的稳态水平显着降低，并且 GalT-GFP 重新分配到内质网的延迟，表明逆行转移存在缺陷。

.0008 先天性糖基化障碍，IIi 型
COG5，1-BP DEL，330T

Yin 等人在一名患有先天性糖基化 IIi 障碍（CDG2I；613612）的 11 岁中国男孩中进行了研究（2019）鉴定了 COG5 基因中的复合杂合突变：1 bp 缺失（c.330delT，NM_006348.3），预测移码和过早终止密码子（Val111LeufsTer22），以及 c.2324C-T 转换，导致pro775 替换为 leu（P775L；606821.0009）。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。这两种突变都不存在于千人基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中。未进行功能研究。

.0009 先天性糖基化障碍，IIi 型
COG5、PRO775LEU

讨论 COG5 基因中的 c.2324C-T 转变（c.2324C-T，NM_006348.3），导致 pro775 到 leu（P775L）取代，这种取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现：先天性糖基化障碍 Iii（CDG2I; 613612），作者：Yin 等（2019），参见 606821.0008。

.0010 先天性糖基化障碍，IIi 型
COG5、TYR430TER

Wang 等人在一名患有先天性糖基化 IIi 障碍（CDG2I；613612）的 4 岁中国女孩中进行了研究（2020）鉴定了 COG5 基因中的复合杂合突变：c.1290C-A 颠换（c.1290C-A，NM_006348），导致 tyr430-to-ter（Y430X）取代，以及 c.2077A-C 颠换，导致高度保守残基处的 thr693-to-pro（T693P; 606821.0011）取代。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。患者白细胞的蛋白质印迹分析显示，与野生型相比，全长 COG5 蛋白的表达降低，并且存在更小的蛋白产物。 Y430X 突变在 ExAC、1000 基因组计划和 gnomAD 数据库中出现频率较低。 T693P 突变在 1000 Genomes 数据库中不存在，并且在 ExAC 和 gnomAD 数据库中出现频率较低。未进行功能研究。

.0011 先天性糖基化障碍，IIi 型
COG5、THR693PRO

讨论 COG5 基因中的 c.2077A-C 颠换（c.2077A-C，NM_006348），导致 thr693-to-pro（T693P）取代，这种情况在先天性疾病患者的复合杂合状态中发现Wang 等人的糖基化 IIi（CDG2I; 613612）（2020），参见 606821.0010。