精神分裂症2； SCZD2

精神分裂症易感位点，染色体 11q 相关

细胞遗传学位置：11q14-q21 基因组坐标（GRCh38）：11:77,400,001-97,400,000

有关精神分裂症的表型描述，请参阅 181500。

▼ 测绘

St Clair 等人在爱丁堡 MRC 细胞遗传学登记处的 282 个家系中发现了家族性常染色体异常（1990）发现 1 23 例精神和/或行为障碍。在可用于细胞遗传学分析的 77 个家族成员中，发现 34 个家族成员携带平衡易位 t（1;11）（q43;q21）。 34 名患有易位的成员中，有 16 人被记录为精神病学诊断，而 43 名没有易位的成员中只有 5 人被诊断为精神病。当表型中的精神障碍仅限于精神分裂症、分裂情感性障碍、复发性重度抑郁症以及青少年行为和情绪障碍时，Lod 评分（针对易位与精神疾病的机会联系）最高。圣克莱尔等人（1990）认为 11q21-q22 区域可能是导致重大精神疾病的基因位点。早些时候，史密斯等人（1989）观察到情感疾病与 11q22.3-9p22 易位的共分离。 Holland 和 Gosden（1990）对与严重精神病相关的 11 号染色体易位进行了第三次孤立观察，他们报告了一个 3 代家庭中与精神病分离的平衡 6q14.2;11q25 易位。先证者自童年起就有轻度智力障碍和行为问题。成年后，他患上了符合 DSM III 分裂情感障碍标准的精神病。他的母亲也携带易位，符合 DSM III 偏执型精神分裂症标准。先证者自杀的姐姐是假定的易位携带者，因为她的两个双胞胎女儿都携带易位。虽然双胞胎中的一个曾企图自杀，但两人在 20 岁时都没有患上精神病。先证者的叔叔和姨妈都携带易位，但两人分别在 72 岁和 69 岁时都没有患上精神病。该家庭的几位成员患有精神疾病，但没有携带易位基因。

苏等人（1993）未能在 112 个中小型爱尔兰家庭中发现 D2 多巴胺受体基因座（DRD2; 126450）和 5 个患有精神分裂症的周围基因座的等位基因变异的共分离，该家庭中有 2 名或更多患有精神分裂症或分裂情感障碍的成员。王等人（1993）使用 11q 染色体上跨越 130 cM 的 16 个标记（包括所有 3 个报告的易位），未能在 12 个多重谱系中找到与精神分裂症关联的证据。马尔克龙等人（1995）使用 11q13-q24 标记在 5 个多重以色列家庭中没有发现精神分裂症易感位点的证据。卡尔西等人（1995）使用跨越 11q 70-cM 区域的标记，包括易位位点和候选基因酪氨酸酶（TYR; 606933）和 DRD2，获得了 23 个多重亲属中连锁的强负 lod 分数。

弗莱彻等人（1993）使用针对人表面抗原的免疫磁珠来制备包含 TYR 和 D11S388 的易位杂交体，其位于 11q21 易位断点的侧翼。缪尔等人（1995）通过显微解剖 11q21 处与精神分裂症相关的易位制备了一个文库。同一小组（Evans 等，1995）构建了一个跨越精神分裂症相关易位断点的 3-cM YAC 重叠群，他们在 11q14.3 上描述了该断点。在一项使用跨越 11q14.3 精神分裂症相关断点的多态性标记 D1S1621 和 D11S931 的病例对照关联研究中，Wilson-Annan 等人（1997）没有发现易感位点的证据。

Devon 和 Porteous（1997）证明编码代谢型谷氨酸受体 5A 的潜在候选基因距离 11q21 精神分裂症相关断点至少 850 kb。莱文森等人（1998）在全基因组扫描中发现了 11 号染色体上存在精神分裂症易感位点（D11S2002）的证据（P 小于 0.05），该扫描使用了 269 名个体中平均间距为 11 cM 的 310 个微卫星 DNA 标记，其中 126 名个体患有精神分裂症相关精神病，来自43个血统。

山田等人（2004）使用 444 个微卫星标记对 119 个日本精神分裂症谱系（357 个个体）进行了全基因组连锁不平衡分析，发现 14 个标记表现出显着的传递失真。通过对 80 个孤立的完整三重奏（68 个来自初始谱系和 12 个新招募的三重奏）进行不平衡分析的扩展传递，他们鉴定了 2 个具有持续关联的标记，即 11q13.3 上的 D11S987（p = 0.00009）和 16p13.3 上的 D16S423（P = 0.002）。添加来自 11q11-q13 位点的 26 个新标记后，3 标记单倍型分析显示与精神分裂症相关的证据，得出最显着单倍型的全局 p 值为 0.022。

在一项针对 2 个日本家系的连锁研究中，染色体 11q22 首次与精神分裂症有关，其中标记 D11S35 报告了 1.0 至 1.5 之间的阳性 Lod 分数（Nanko 等，1992）。这在一项针对加拿大大型谱系的单独研究中得到了证实，其中使用相同的遗传标记获得了 3.4 的最大 Lod 分数（Maziade 等，1995）。古尔林等人（2001）还报道了 11q23.3 的联系。乔杜里等人（2007）报道了 11q22-q24 区域易感基因的精细定位，该定位是根据伦敦大学学院（UCL）的 496 例病例和 488 例超常对照样本确定的。随后通过阿伯丁的 858 例病例和 591 例对照研究进行了证实。位于 FXYD6（606683）基因内或附近的 7 个微卫星或 SNP 标记显示，根据经验，UCL 样本中与精神分裂症存在显着的等位基因关联。还发现几种单倍型与精神分裂症有关。例如，Hap-F21（包含标记 rs10790212、rs4938445 和 rs497768）通过整体排列检验发现与精神分裂症相关（P = 0.002）。 UCL 样本中的阳性标记在 Aberdeen 样本中进行了基因分型；在苏格兰样本中，发现其中 2 个 SNP（rs4938445、rs497768）与精神分裂症相关（p 分别为 0.044 和 0.037）。在阿伯丁样本中，Hap-F21 也与精神分裂症相关（经验 P = 0.013）。 FXYD6 基因编码一种称为磷酸马铃薯蛋白的蛋白质，该蛋白质在大脑区域高表达，被认为与精神分裂症有关。该蛋白质通过调节 Na,K-ATP 酶的动力学特性以满足组织的特定生理需求来发挥作用。乔杜里等人（2007）得出结论，FXYD6 或相关启动子/控制区的病因碱基对变化可能导致磷酸马铃薯蛋白的功能或表达异常，并增加精神分裂症的遗传易感性。