ARV1 同源物，脂肪酸稳态调节剂; ARV1

ARV1，酿酒酵母，同源物

HGNC 批准的基因符号：ARV1

细胞遗传学位置：1q42.2 基因组坐标（GRCh38）：1:230,979,094-231,000,733（来自 NCBI）

▼ 说明

ARV1 基因编码一种假定的内质网脂质转运蛋白（Lagor 等人，2015 年总结）。

▼ 克隆与表达

Tinkelenberg 等人通过使用酵母 Arv1 作为探针进行数据库分析（2000）克隆的ARV1，其编码推导的271个氨基酸的蛋白质，该蛋白质包含N端Arv1同源结构域（AHD），包含锌结合基序和跨膜结构域，以及5个中央和C端跨膜结构域。 ARV1 与其酵母同源物有 44% 的氨基酸同一性。

Swain 等人使用免疫荧光研究（2002） 将酵母 Arv1 定位于内质网和高尔基体。

▼ 基因功能

廷克伦伯格等人（2000） 表明人类 ARV1 与酵母 Arv1 突变体互补，该突变体表现出细胞内甾醇分布的改变并且甾醇摄取有缺陷，这与 Arv1 将甾醇转移到质膜中的作用一致。作者提出，人类 ARV1 在甾醇稳态中发挥作用。

Swain 等人使用 ARV1 突变体和野生型菌株（2002）表明酵母 Arv1 是非致死突变体中鞘脂生物合成所必需的。在没有甾醇酯化的情况下，酵母 Arv1 的功能至关重要。在非致死条件下，Arv1 突变体表现出中性脂质和脂肪酸代谢的改变。过表达的人类 ARV1 抑制了 Arv1 缺失酵母细胞的脂质代谢缺陷。斯温等人（2002） 得出结论，ARV1 在内质网和高尔基体之间发挥作用，并可能在内质网和高尔基体之间转运神经酰胺。

▼ 测绘

Gross（2017） 根据 ARV1 序列（GenBank AF290878） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 ARV1 基因定位到染色体 1q42.2。

▼ 分子遗传学

Alazami 等人在患有发育性癫痫性脑病 38（DEE38; 617020） 的沙特阿拉伯近亲家庭的 3 名受影响成员中（2015） 发现了 ARV1 基因中的纯合错义突变（G189R; 611647.0001）。该家庭是由 143 个患有各种神经发育障碍的多重近亲家庭组成的大队列中的一部分，他们接受了全外显子组测序。没有对该变体进行功能研究。

Palmer 等人在黎巴嫩近亲父母出生的女婴中携带 DEE38（2016） 鉴定了 ARV1 基因中的纯合剪接位点突变（611647.0002）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。功能研究表明，剪接位点变体无法挽救 arv1 缺失酵母的生长缺陷，而 G189R 突变保留了一些活性。

Davids 等人在 7 名 DEE38 患者中，其中 5 名来自黎巴嫩近亲家庭，2 名来自墨西哥裔美国人家庭（2020） 鉴定了 ARV1 基因剪接位点突变的纯合性（611647.0002 和 611647.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。戴维斯等人（2020） 发现患者成纤维细胞和中性粒细胞中 GPI 锚定蛋白的表达显着降低。

▼ 动物模型

拉戈尔等人（2015） 发现 Arv1 缺失小鼠具有显着的瘦表型，白色脂肪组织和体重显着减少。这与总胆固醇降低、血脂降低、葡萄糖耐量改善、能量消耗增加和全身脂肪酸氧化率提高有关。研究结果表明 Arv1 在小鼠脂肪酸稳态和能量消耗中发挥作用。

帕尔默等人（2016） 发现雄性和雌性 Arv1 缺失小鼠的膈肌中 1 型氧化肌纤维丰度均有所增加，但只有雌性小鼠的趾长伸肌表现出类似的变化，而趾长伸肌通常富含 2 型糖酵解肌纤维纤维。大脑中 Arv1 基因条件性敲除的小鼠具有瘦表型，体重下降，表现出异常的转圈行为，容易发生严重癫痫发作，并且与对照组相比，存活率降低。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 38
ARV1、GLY189ARG

Alazami 等人在患有发育性癫痫性脑病 38（DEE38；617020）的沙特阿拉伯近亲家庭（08DGRC00077） 的 3 名受影响成员中（2015） 在 ARV1 基因中鉴定出纯合 c.565G-A 转换（c.565G-A, NM_022786.1），导致 gly189 到 arg（G189R） 取代。该家庭是由 143 个患有各种神经发育障碍的多重近亲家庭组成的大队列中的一部分，他们接受了全外显子组测序。没有对该变体进行功能研究。这些患者有早发性癫痫发作、发育严重受损和视力障碍。

帕尔默等人（2016） 指出 G189R 突变发生在预测的跨膜结构域中高度保守的残基处。将突变转染到 HEK293 细胞中，蛋白质印迹法无法检测到蛋白质水平，功能研究表明，G189R 变体只能部分挽救 arv1 缺失酵母的生长缺陷，这与亚等位基因一致。

.0002 发育性和癫痫性脑病 38
ARV1、IVS2DS、G-A、+1（SCV000262756）

Palmer 等人发现，一名黎巴嫩近亲父母所生的女婴患有发育性癫痫性脑病 38（DEE38；617020）（2016） 在 ARV1 基因的内含子 2 中鉴定出纯合 c.294+1G-A 突变（SCV000262756），导致外显子 2 的跳过和编码后半部分的 40 个残基的框内缺失（Lys59_Asn98del） Arv1 同源结构域（AHD），是正常蛋白质功能所必需的。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。该变体在 ExAC 数据库中以杂合状态列出了两次。将突变转染到 HEK293 细胞中，蛋白质印迹分析无法检测到蛋白质水平，功能研究表明，该变体无法挽救 arv1 缺失酵母的生长缺陷，这与功能完全丧失一致。该患者在 6 周大时出现视觉功能异常，并在 4 个月大时出现顽固性癫痫发作。她没有达到发育里程碑，并在 12 个月大时死亡。

Davids 等人在黎巴嫩近亲家庭（家庭 2）的 5 名受影响成员中发现了 DEE38（2020） 鉴定了 ARV1 基因中 c.294+1G-A 剪接位点突变（c.294+1G-A, NM_022786.2） 的纯合性。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。蛋白质印迹分析显示，与对照相比，蛋白质水平降低了 20%。患者成纤维细胞的 GPI 锚定蛋白 CD59（107271） 和 CD87（PLAUR; 173391） 的表达显着降低。患者在大约 4 个月大时出现癫痫发作。所有人都在生命的最初几年死亡。

.0003 发育性和癫痫性脑病 38
ARV1、IVS4AS、A-T、-2

Davids 等人在来自墨西哥裔美国人家庭（家庭 1）的 2 名患有发育性癫痫性脑病 38（DEE38；617020）的姐妹中（2020） 鉴定了 ARV1 基因内含子 4 中剪接位点突变（c.674-2A-T, NM_022786.2） 的纯合性，导致外显子 5 的跳过，并导致外显子 6 中出现预测的移码和终止密码子该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。外显子3-4连接处的qPCR显示该部分基因仅表达25%，并且外显子5-6连接处没有残留表达。蛋白质印迹分析显示与对照相比蛋白质表达减少。戴维斯等人（2020） 发现患者成纤维细胞中 GPI 锚定蛋白 CD59（107271） 和 CD87（173391） 以及患者中性粒细胞中其他 GPI 锚定蛋白（例如 CD16；610665）的表达显着降低。患者在6至7个月大时出现癫痫发作。