精神分裂症4； SCZD4

精神分裂症易感位点，染色体 22q11 相关

对精神分裂症 4（SCZD4） 的易感性与染色体 22q11 上脯氨酸脱氢酶基因（PRODH; 606810） 的突变有关。PRODH 基因突变也会导致 I 型高脯氨酸血症（239500）。

有关精神分裂症的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 181500。

▼ 测绘

两组的孤立研究表明，染色体 22q 上的精神分裂症易感位点（SSL） 存在连锁的可能性（Pulver 等，1994；Karayiorgou 等，1994；Coon 等，1994），尽管两组均未报告。具有统计显着性的连锁结果。事实上，22q12-q13 区域在两项研究以及随后使用同胞对分析的研究中都表明存在联系，这证明了对该区域进行进一步审查的合理性。此外，模拟研究表明，如果存在异质性，使得不到 25% 的家族与 22q11-q13 中的基因座连锁，那么当前可用的连锁数据不足以得出明确的结论（Pulver 等人，1994） 。Pulver 等人的报告进一步怀疑了 22 号染色体的近端长臂（1994） 认为，腭心面综合征（VCFS; 192430） 患者中精神分裂症的发病率较高，这是一种与 22q11 缺失相关的疾病。

奈特等人（2008） 报道了一个巴基斯坦近亲家庭，其中 3 名兄弟姐妹在 8 岁时出现听力障碍和部分复杂性癫痫发作，随后发展为精神分裂症。另一名同胞仅出现癫痫发作，第五名同胞仅出现听力障碍。纯合性作图鉴定出染色体 2p24 上的一个基因座与 DFNB47 基因座（609946） 重叠，以及染色体 22q12.3-q13.3 上靠近 SCZD4 基因座的第二个基因座。序列分析排除了 KCNF1（603787）、ATF4（604064） 和 CACNG2（602911） 基因的突变。

▼ 细胞遗传学

卡拉伊奥尔古等人（1995） 在精神分裂症患者样本中发现并描述了 22q11 上的 2 个间质缺失。他们估计删除的大小在 1.5 到 2 Mb 之间。两名受试者都是所用标记的半合子，均为女性，并且都有童年学习问题的历史。照片检查表明存在一些与 VCFS 表型一致的畸形面部特征。两名精神分裂症患者均没有精神分裂症或其他精神障碍的阳性家族史。他们是从马里兰州精神分裂症患者的流行病学样本中选出的。Karayiorgou 等人也报道了第二项研究（1995），检查了 VCFS 中病变大小的变化与精神分裂症发生的关系。结合遗传连锁发现，结果表明 22q11 区域可能存在遗传损伤，从而增加了精神分裂症的易感性。Propping 和 Nothen（1995） 在一篇评论中指出，需要通过一些方法孤立复制这些发现，包括在未经选择的精神分裂症患者的大样本中进行荧光原位杂交研究，以及在精神分裂症患者的大样本中使用删除区域的多态性进行研究，父母用于识别删除。

对来自 11 个孤立研究组的多发性精神分裂症家系中标记 D22S278 的基因型数据进行综合分析，结果显示，与已知亲本基因型数据的情况下，有 252 个共享等位基因相比，188 个不共享等位基因（卡方 9.31，1df，P = 0.001）（精神分裂症 22 号染色体协作连锁组，1996）。这表明22q12处存在精神分裂症易感位点。

严等人（1998） 在 32 名儿童期发病的精神分裂症患者样本中发现 1 名儿童存在染色体 22q11.2 间质性缺失。尽管这个孩子有最小的畸形特征，但只有在荧光原位杂交筛查证明缺失后才被诊断出来。同一小组在 21 名患有“多维障碍”儿童的群体中没有发现缺失，“多维障碍”是精神分裂症短暂发作的一种表型。

在一项关于精神分裂症罕见拷贝数变异的全基因组调查中，国际精神分裂症联盟（2008） 在 3,391 例精神分裂症病例中发现了 22q11.2 缺失区间中与腭心面综合征和 DiGeorge 综合征相关的 13 个大缺失（超过 500 kb）（188400）。 3,181 名对照者中没有精神分裂症。与典型缺失一致的 11 个样本定义了具有最强关联的区间（经验 P = 0.0017；全基因组校正 P = 0.0046；优势比 21.6）。作者指出，大约 30% 具有 22q11.2 缺失相关表型的患者会出现精神病。

为了研究普通人群中以罕见频率（0.1% 至 1.0%）分离的大拷贝数变异（CNV）作为候选神经系统疾病位点，Itsara 等人（2009） 将他们在 2,500 名个体的研究中发现的大型 CNV 与 9 项精神分裂症、自闭症和智力迟钝的全基因组研究中受影响个体的已发表数据进行了比较。他们发现证据支持 VCFS 区域染色体 22q11 缺失与自闭症、智力低下和精神分裂症之间的关联（CNV p = 7.93 x 10（-9））。他们在该区域发现了 31 个缺失；所有这些都与疾病相关。

▼ 分子遗传学

Jacquet 等人在 2 名患有精神分裂症 4 和 I 型高脯氨酸血症的同胞中（2002） 鉴定出整个 PRODH 基因的杂合缺失（606810.0001）。PRODH 基因中的两个杂合突变，即 leu441 突变为 pro（L441P；606810.0004）和 leu289 突变为 met（L289M；606810.0003），在 63 名精神分裂症患者中的 3 名中被发现，但在 68 名对照者中没有发现，并且与血浆脯氨酸水平升高相关。 。在含有 PRODH 缺失或 L441P 突变的家族中，第二种 PRODH 核苷酸变异与较高的血浆脯氨酸水平共分离。作者得出结论，I 型高脯氨酸血症存在于一部分精神分裂症患者中。

李等人（2004）分析了中国四川省精神分裂症患者及其家庭的PRODH基因，其中包括528个家庭三人组和同胞对。他们发现精神分裂症与 2 个单倍型相关，包括 1945T-C 和 1852G-A 变体（全局 p = 0.006）以及 1852G-A 和 1766A-G 变体（全局 p = 0.01）。

雅克等人（2006） 在一项针对 63 名受试者和 62 名年龄和性别相匹配的健康对照的研究中报告，高脯氨酸血症与儿童期发病的精神分裂症之间缺乏关联。

▼ 动物模型

西于尔兹森等人（2010） 研究了 Df（16）A（+/-） 小鼠，该小鼠模拟了人类染色体 22q11.2 上的微缺失，该微缺失构成了已知的最大的精神分裂症遗传风险因素之一。为了检查这些小鼠的功能连接，Sigurdsson 等人（2010）测量了在执行需要工作记忆的任务期间海马体和前额皮质之间神经活动的同步性，这是疾病中破坏的认知功能之一。在野生型小鼠中，工作记忆表现期间海马-前额叶同步性增加，这与之前在大鼠中的报告一致。通过前额叶细胞与海马 theta 振荡的锁相以及前额叶和海马局部场电位的一致性来测量，Df（16）A（+/-） 小鼠在完成任务时受到损害，表现出同步性大大降低。此外，训练开始时海马-前额叶一致性的大小可用于预测 Df（16）A（+/-） 小鼠学习任务所需的时间，并且在任务获取过程中增加得更慢。西于尔兹森等人（2010） 得出结论，他们的数据表明在精神分裂症患者中观察到的功能连接缺陷如何在单神经元水平上实现，并进一步表明神经活动的远程同步受损是 22q11.2 缺失的后果之一并且可能是精神分裂症病理生理学的一个基本组成部分。

春等人（2014） 在精神分裂症相关 22q11 缺失综合征的小鼠模型中，发现听觉皮层丘脑皮质谷氨酸能投射处的突触传递受到特定破坏。这种缺陷是由丘脑中 Drd2（126450） 的异常升高引起的，这使得 22q11 缺失综合征丘脑皮层投射对抗精神病药物敏感，并导致与精神分裂症患者中观察到的相似的声音惊吓反应缺陷。miRNA 处理基因 Dgcr8（609030） 的单倍体不足是导致 Drd2 升高和听觉丘脑皮层投射对抗精神病药物过敏的原因。春等人（2014） 得出的结论是，这一结果表明 DGCR8-miRNA-DRD2 依赖性丘脑皮质破坏是精神分裂症相关精神病的潜在致病事件。