线粒体核糖体蛋白 S22； MRPS22

3 号染色体开放解读码组 5；C3ORF5

HGNC 批准的基因符号：MRPS22

细胞遗传学位置：3q23 基因组坐标（GRCh38）：3:139,343,994-139,357,140（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Koc 等人通过对整个牛 28S 亚基进行蛋白水解消化，然后进行肽分析和 EST 数据库分析（2001）鉴定出全长人类 MRPS22。推导的 360 个氨基酸的 MRPS22 蛋白的计算分子量为 41.3 kD。去除预测的 29 个氨基酸 N 端线粒体定位信号会产生成熟的 38.1 kD 蛋白质。科克等人（2001）在小鼠、果蝇和秀丽隐杆线虫中鉴定出 MRPS22 直系同源物，但在酵母或大肠杆菌中未鉴定出 MRPS22 直向同源物。小鼠和人类 MRPS22 具有 78.3% 的氨基酸同一性。

通过定位克隆，Crisponi 等人（2001）在 3q23 的眼睑裂/下垂/内眦赘皮综合征（BPES; 110100）关键区域中鉴定出 MRPS22，并将其命名为 C3ORF5。Northern 印迹分析检测到普遍表达的 1.4-kb 主要 mRNA。

克里斯波尼等人（2004）鉴定了许多选择性剪接的 MRPS22 转录本，这些转录本的 12 个上游非编码外显子的复杂集合的内容各不相同。使用 5-prime 和 3-prime RACE 在睾丸中检测到 13 个转录本。所有分析的变体中的编码序列都是相同的。预测的小鼠和人类 MRPS22 蛋白具有 78.9% 的氨基酸一致性。

▼ 基因结构

克里斯波尼等人（2001）确定 MRPS22 基因包含 20 个外显子，跨度超过 44 kb 的基因组 DNA。克里斯波尼等人（2004）确定 MRPS22 基因的蛋白质编码区始于外显子 13。

▼ 测绘

克里斯波尼等人（2001）确定 MRPS22 基因位于染色体 3q23 上 FOXL2 基因（605597）的端粒上，转录方向相反。

Crisponi 等人通过基因组序列分析（2004）发现 MRPS22 基因起始距离 FOXL2 基因超过 58 kb，这与 BPES 的发生有关。MRPS22 也处于尾对尾方向，并与下一个端粒基因 COPB2（606990）重叠，后者从相反的链转录。

▼ 分子遗传学

联合氧化磷酸化缺陷 5

通过纯合性作图，然后进行序列分析，Saada 等人（2007）在 3 名患有线粒体氧化磷酸化缺陷 5（COXPD5; 611719）的同胞中发现了 MRPS22 基因（605810.0001）的纯合突变。

Smits 等人在一名患有 COXPD5 的巴基斯坦男孩中进行了研究（2011）鉴定了 MRPS22 基因中的纯合突变（L215P; 605810.0002）。

卵巢发育不全7

在一个以色列-阿拉伯基督教大型近亲家庭中，其中 3 46,XX 女性患有卵巢发育不全（ODG7; 618117），Chen 等人（2018）鉴定了 MRPS22 基因（R202H; 605810.0003）中错义突变的纯合性，该突变与疾病完全分离。作者还从一个患有卵巢发育不全的土耳其近亲家庭中鉴定出一名 46,XX 先证者，之前的外显子组变异分析显示了 5 个候选纯合变异，包括 MRPS22（605810.0004）中的 R135Q 错义突变。这些患者的大脑和心脏形态正常。作者认为，原始生殖细胞对高水平氧化磷酸化的严重依赖可能导致这些突变的特定卵巢发育不全表型，因为其他细胞类型不受微妙的线粒体缺陷的影响。

▼ 动物模型

陈等人（2018）产生了杂合的 Mrps22 敲除小鼠，这些小鼠具有生育能力并且没有表现出明显的异常。然而，杂合杂交没有产生纯合基因敲除小鼠（通过胚胎第18.5天的基因分型证实），表明Mrps22的完全缺乏会导致小鼠胚胎致死。在果蝇中，普遍存在的直系同源基因 mRpS22 的敲低会导致幼虫死亡，而生殖细胞（而非卵巢体细胞）的敲低会导致雌性不育。对突变体卵巢的显微镜分析表明，体细胞突变体与野生型无法区分，但生殖细胞突变体卵巢缺乏发育中的卵室串，并且没有检测到生殖细胞，这表明生殖细胞存活存在缺陷。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 联合氧化磷酸化缺陷 5
MRPS22、ARG170HIS

Saada 等人在 3 名患有联合氧化磷酸化缺陷（COXPD5；611719）的同胞中（2007）鉴定了 MRPS22 基因中的纯合 509G-A 转变，导致 arg170 到 his（R170H）取代。患者表现出水肿、心肌病、肾小管病和肌张力低下。复合物 I、III、IV 和 V 的线粒体呼吸链酶活性降低了正常值的 8% 至 30%。体外研究表明，重组 MRPS22 恢复了患者细胞中的 COX 酶活性。

.0002 组合氧化磷酸化缺陷 5
MRPS22、LEU215PRO

Smits 等人发现，一名巴基斯坦近亲父母所生的男孩患有联合氧化磷酸化缺陷 5（COXPD5；611719）（2011）鉴定了 MRPS22 基因中的纯合 644T-C 转变，导致螺旋内高度保守的残基发生 leu215 到 pro（L215P）的取代。每个未受影响的亲本都是杂合突变，而在 109 个对照中未发现这种突变。患者成纤维细胞显示线粒体呼吸链复合物 I、III 和 IV 的活性降低，但通过将野生型蛋白引入患者细胞可恢复活性。线粒体蛋白质合成产物的脉冲标记显示线粒体翻译存在明显且普遍的缺陷，约为对照的 26%。患者出生时患有小头畸形、扩张型心肌病、畸形特征和肌张力低下。他在 2 岁时出现严重的代谢性酸中毒，并出现短暂性癫痫发作。5.5 岁时，他的生长非常缓慢，发育迟缓，躯干肌张力低下，出现痉挛性四肢瘫痪。

.0003 卵巢发育不全 7
MRPS22、ARG202HIS（rs753345594）

Chen 等人在 2 46,XX 姐妹和她们的 46,XX 表弟中发现，这些姐妹来自以色列-阿拉伯基督教大家庭，患有青春期延迟、促性腺激素升高和卵巢发育不全（ODG7; 618117）（2018）鉴定了 MRPS22 基因中 c.605G-A 转换（c.605G-A，NM_020191；SCV000607729）的纯合性，导致内部区域内高度保守的残基处 arg202 到 hiss（R202H）取代蛋白质的α-螺旋子结构域和β-折叠+1 α螺旋子结构域之间。该突变与家族中的疾病完全分离，并以 0.00001218 的等位基因频率（无纯合子）出现在 gnomAD 数据库中。对患者原代成纤维细胞的功能分析显示，与对照相比，R202H 突变体对 MRPS22 mRNA 或蛋白表达水平、线粒体 rRNA 表达水平或线粒体功能没有可检测到的影响。

.0004 卵巢发育不全 7
MRPS22、ARG135GLN（SCV000693853）

Chen 等人在一名 20 岁土耳其女性中，14 岁时就出现原发性闭经、促性腺激素升高和卵巢发育不全（ODG7; 618117）（2018）报道了 MRPS22 基因中 c.404G-A 转换（c.404G-A，NM_020191）的纯合性，导致 arg135 到 gln（R135Q）在内部区域内高度保守的残基处取代蛋白质，位于α螺旋子结构域和β-片层+1α螺旋子结构域之间。该突变与家族中的疾病完全分离，在大中东 Variome 项目或 gnomAD 数据库中，或在超过 6,500 个外显子组（包括大约 1,100 个土耳其外显子组）的内部数据库中都没有发现。