亚瑟综合症，IV 型； USH4

有证据表明 IV 型亚瑟综合征（USH4）是由染色体 17q24 上的 ARSG 基因（610008）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

Usher 综合征的一种非典型形式，此处指定为 IV 型（USH4），是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是迟发性视网膜色素变性，并且通常是迟发性进行性感音神经性听力损失，无前庭受累（Khateb 等人的总结，2018）。

有关 Usher 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 276900。

▼ 临床特征

哈特卜等人（2018）描述了来自 3 个也门犹太家庭的 5 名患者（MOL0120、MOL0737 和 TB55），患有非典型亚瑟综合征。所有受影响的个体都表现出独特的迟发性视网膜表型，包括在颞侧界定血管弓并延伸到鼻侧视神经之外的环形视网膜萎缩，中周边和远周边相对保留。随着时间的推移，萎缩区域内发生色素迁移，形成骨针样色素变化和色素团块，中央黄斑也受到影响。视网膜电图测试显示视杆细胞和混合视锥细胞-视杆细胞反应严重下降。对 3 名患者进行的眼电图测试显示，Arden 比率降低，表明视网膜色素上皮损伤，可能是原发事件，也可能是继发于光感受器变性的事件。没有患者报告前庭系统有明显异常。来自 2 个家庭的受影响同胞在相对较晚的年龄（通常在 40 岁之后）出现进行性中度至重度感音神经性听力损失；来自第三个家庭的一名患者的听力损失从童年开始，并在 18 岁左右恶化。

阿巴德-莫拉莱斯等人（2020）报道了一名 44 岁的西班牙妇女，她在 40 岁时出现进行性夜盲症，并且自婴儿期以来就有听力损失史。眼科检查显示中央周围视网膜色素上皮异常延伸至视神经之外，并伴有中周骨针样异常。眼底自发荧光成像显示血管弓水平处有一个低自发荧光区域，以及黄斑周围的另一个低自发荧光区域。在接下来的4年里，视网膜变性的面积没有变化，但自发荧光成像显示视网膜色素紊乱变得更加明显。

彼得等人（2021）报道了 2 名葡萄牙女性患有 IV 型亚瑟综合症。个体 1（LL64）从 45 岁时开始视力逐渐下降。大约 60 岁时，她出现了夜盲症、周边视力丧失、幻视和色盲。72 岁时的眼底检查显示，脉络膜视网膜萎缩，色素迁移，在中周边形成针状变化。光学相干断层扫描（OCT）显示中央凹处有保守的视网膜层，周边萎缩且感光层缺失。眼底自发荧光成像显示血管弓水平荧光不足。从 40 岁开始，她还出现了进行性感音神经性听力损失。个体 2（LL197）在 35 岁时出现夜盲症后被诊断患有色素性视网膜炎。59 岁时，她的视力明显下降，只能察觉手部动作。眼底检查显示双侧视盘苍白，血管衰减。沿着黄斑弓有色素沉积。眼底自发荧光成像显示血管弓水平的低荧光和荧光旁凹环。她在 50 岁时还出现了感音神经性听力损失。两名患者都没有前庭症状。

福勒等人（2021）报告了一名 60 岁患者，有 20 年进行性感音神经性听力损失病史，以及 10 年进行性周边视力丧失和色素性视网膜病变病史。眼底检查显示黄斑周围有环状视网膜色素沉着，并延伸至拱廊，眼底自发荧光成像显示6区自发荧光图案。OCT 显示低反射性囊样间隙主要位于神经节细胞层，宽场 OCT 血管造影显示脉络膜毛细血管水平有萎缩迹象。

▼ 测绘

Khateb 等人通过纯合性作图，然后在 3 个也门犹太家庭中进行全基因组和全外显子组测序，孤立出一种非典型形式的 Usher 综合征（2018）在 17 号染色体上发现了一个共享纯合 66 至 69.4 Mb 区域。

▼ 分子遗传学

Khateb 等人在患有非典型亚瑟综合症（618144）的 3 个也门犹太血亲家庭的 5 名受影响成员中（2018）鉴定了 ARSG 基因错义突变的纯合性（D45Y; 610008.0001）。该突变经桑格测序证实，与该疾病在家族中分离。该变体周围的所有单倍型都是相同的，表明它是一个创始人突变。该突变在 101 名也门犹太人对照中的 1 名中发现为杂合状态，对应的次要等位基因频率为 0.005，并且在 gnomAD 数据库中未发现。

阿巴德-莫拉莱斯等人（2020）在一名患有 USH4 的 44 岁西班牙女性中发现了 ARSG 基因（D44N; 610008.0002）的纯合突变。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。

彼得等人（2021）报道了 2 名患有 USH4 和 ARSG 基因突变的葡萄牙患者。个体 1（LL64）具有纯合突变（610008.0003），个体 2（ILL197）具有复合杂合突变（610008.0004-610008.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。所有 3 个突变均被证明会消除酸性硫酸酯酶活性，从而导致蛋白质错误定位到内质网。

Fowler 等人在一名患有 USH4 的 60 岁波斯男子中进行了研究（2021）鉴定出 ARSG 基因中的纯合突变（R424C; 610008.0006）。