皮炎，特应性

ATOD
湿疹、特应性

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皮炎、特应性、1、包括；ATOD1，包含

细胞遗传学位置：3q21 基因组坐标（GRCh38）：3:122,200,001-129,500,000

▼ 说明

特应性皮炎（ATOD），也称为湿疹，是一种常见的慢性瘙痒性炎症性皮肤病，具有很强的遗传因素。发病通常发生在生命的最初 2 年（Soderhall 等人的评论，2007 年）。

特应性皮炎的遗传异质性

许多炎症性疾病，例如特应性湿疹，基因复杂，多个位点的多个等位基因被认为与其发病机制有关。已鉴定出几个特应性皮炎易感位点：ATOD1位于染色体3q21、ATOD2（605803）位于染色体1q21、ATOD3（605804）位于染色体20p、ATOD4（605805）位于染色体17q25.3、ATOD5（603165）位于染色体13q12-q14 ，ATOD6（605845） 位于染色体 5q31-q33，ATOD7（613064） 位于染色体 11q13.5，ATOD8（613518） 位于染色体 4q22.1，ATOD9（613519） 位于染色体 3p24。

▼ 临床特征

特应性皮炎通常始于婴儿期或幼儿期（Kay 等，1994；Taylor 等，1984）。百分之八十的 ATOD 病例的血清总 IgE（147050） 浓度升高。特应性皮炎的特点是慢性复发性皮肤炎症、表皮屏障功能紊乱最终导致皮肤干燥，以及 IgE 介导的对食物和环境过敏原的过敏。Bieber（2008） 回顾了 ATOD 的自然历史。

器官移植后新出现的炎症性疾病表明遗传易感性可能仅限于特定器官或生理系统。患有哮喘的供体进行骨髓移植后出现新的哮喘（Agosti et al., 1988），或者从患有哮喘的供体移植肺的受者体内出现新的哮喘（Corris and Dark, 1993），这表明某些炎症因子的表达疾病是全身（通常是免疫）影响和终末器官特异性的结果，每种影响都受到不同的遗传控制。

特纳等人（1998） 描述了一位 18 岁的女性，她的右腿从小就出现了非常瘙痒的皮疹。没有加剧因素。阳光照射后，她的瘙痒有所改善。外用皮质类固醇仅带来很小的益处。该患者还患有花粉症，但其他方面都很好。她的湿疹以 Jackson（1976） 描述的 Blaschko 模式不间断地沿着右腿内侧分布，并被认为是胚胎角质形成细胞克隆的迁移路径。活检标本的组织学显示出典型的湿疹特征，支持线性湿疹（皮炎痣）的诊断。她的其余皮肤是正常的。她被发现患有特应性过敏症，多次点刺测试（正常皮肤）呈阳性，包括屋尘螨、羽毛和草，IgE 升高至 308 IU。在这名患者中，特纳等人（1998） 怀疑具有遗传（或表观遗传）变化的异常细胞克隆仅允许在突变区域表达特应性湿疹表型。由于传统治疗大多不成功且受累面积较小，Turner 等人（1998） 将她大腿上最痒的皮肤区域切除为裂开的皮肤。这只能带来短暂的缓解。从另一个区域切除了完整的皮肤厚度，并从她大腿上的供体区域移植了裂开的皮肤。尽管未经治疗的皮肤瘙痒持续存在，但她的症状得到了持续六年的缓解。

▼ 群体遗传学

特应性皮炎是儿童期最常见的疾病之一，影响工业化社会 10% 至 20% 的儿童（Beasley 和国际儿童期哮喘和过敏研究指导委员会，1998 年）。

▼ 测绘

ATOD1

为了确定特应性皮炎的易感位点，Lee 等人（2000） 根据既定的诊断标准确定了 199 个家庭，其中至少有 2 名受影响的同胞。全基因组连锁研究揭示了 3q21（ATOD1） 标记 D3S3606 连锁的高度显着证据。此外，该位点为父本印记假设下过敏致敏的联系提供了重要证据，进一步支持该区域存在特应性基因。

Cookson 等人对通过患有活跃 ATOD 的儿童招募的 148 个核心家庭进行了分析（2001） 没有鉴定出标记 D3S3606 与染色体 3q21 的连锁。作者表示，尽管他们的研究与 Lee 等人（2000） 的研究相似，但这两项研究使用了不同的标记组，并且排除与其他基因座连锁的能力有限；他们得出的结论是，结果表明有几个基因影响 ATOD。

索德霍尔等人（2007） 对 Lee 等人先前研究的 199 个 ATOD 家族中染色体 3q21 上的额外微卫星标记和 SNP 进行了基因分型（2000） 并发现 COL29A1 基因（611916） 中的 SNP（rs4688761） 关联性最强（总体 p = 0.0016；母体 p = 0.0006）。在由 292 个完整核心家庭（包括 481 名 ATOD 儿童）组成的大型孤立复制集中，他们证实了所有标记与 ATOD 的关联，其中 COL29A1 基因中标记 A36637742 的关联最强（p = 0.00038），这也显示了 ATOD 的显着过度遗传。母体等位基因（p = 0.0013）主要归因于受影响的母亲。96-kb 区域的单倍型构建证实了与 ATOD 的关联。

Christensen 等人在一项涉及 346 名患有特应性皮炎的儿童和来自 153 个丹麦核心家庭的 306 名父母的研究中（2009） 在 3q21 处获得的 IgE 相关 ATOD 的最大 MLS 得分为 3.3。

遗传异质性/连锁研究

库克森等人（2001） 研究了通过患有活跃 ATOD 的儿童招募的 148 个核心家庭。这些家庭有 383 名儿童和 213 对兄弟姐妹；254 名儿童患有医生诊断的 ATOD，153 名儿童患有哮喘，139 名儿童两者都有。ATOD 儿童年龄为 6.9 +/- 4.4 ，其中 124 名是男性。90%的儿童发病年龄小于2岁。库克森等人（2001）发现51.5%的儿童患有中度疾病，28.6%患有严重疾病。患有 ATOD 和哮喘的儿童的血清 IgE 浓度比单独患有哮喘或单独患有 ATOD 的儿童高得多。Cookson等人使用385个微卫星标记，平均标记间距为8.9 cM，平均信息含量大于65%（2001） 通过非参数同胞对方法测试了 4 个表型连锁模型。他们确定了与染色体 1q21（ATOD2） 和 17q25（ATOD4） 上的 ATOD 连锁，以及 20p 上与哮喘的连锁（参见 ATOD3, 605804）。同时患有 ATOD 和哮喘的儿童的 20p 号染色体连锁与仅患有哮喘的儿童没有太大差异，这表明 ATOD 和哮喘的组合可能对应于疾病的遗传亚型。血清总 IgE 浓度与染色体 16q-tel 相关。库克森等人（2001） 指出，它们的 3 个染色体位点 1q21、17q25 和 20p 与与银屑病相关的 3 个区域高度一致。尽管 ATOD 与牛皮癣不同，但这两种疾病的特征都是干燥的鳞状皮肤、表皮分化紊乱以及对 T 细胞特异性药物有反应的炎症。库克森等人（2001） 得出结论，ATOD 与银屑病基因座的共定位在他们的研究和 Lee 等人的研究中都可见（2000） 表明 ATOD 受到孤立于特应性机制调节皮肤反应的基因的影响。已知染色体 1q21 基因座包含一组影响表皮分化的基因。

拜尔等人（2000） 发现特应性皮炎与 13q12-q14（ATOD5） 和 5q31-q33（ATOD6） 存在关联。Soderhall 等人在 406 个瑞典家庭中，每个家庭至少有 2 名兄弟姐妹患有特应性皮炎（2001） 对先前与特应性疾病有关的 5 个染色体区域（2q35、5q31-q33、6p21、11q13 和 14q11）进行了连锁和关联研究。14q11 上的区域包含 T 细胞抗原受体 α（TCRA；参见 186880）和 T 细胞抗原受体 δ（TCRD；参见 186810）基因座，以及 CMA1 基因座（118938），提供了与特应性皮炎（非参数连锁评分：2.36，P 小于 0.009）。在 11q13 区域，与高亲和力 IgE 受体（FCER1B；147138） β 亚基中的基因内标记相关。当研究特应性皮炎严重程度的定量变量时，发现有证据表明与 5q31-q33 区域存在关联，最高 Z 得分（2.06） 接近标记 D5S458（P 小于 0.005）。

Bradley 等人在 109 个特应性皮炎家系中使用非参数受影响的相对配对方法（2002） 对 367 个微卫星标记进行了全基因组连锁分析，发现与过敏原特异性 IgE 水平升高相结合的特应性皮炎与染色体 18q21（D18S851，lod = 2.16，p 小于 0.001） 的暗示连锁。对于特应性皮炎的半定量表型严重程度评分，发现与染色体区域 3q14（D3S2459，Z = 2.55，p 小于 0.001）、13q14（D13S325，Z = 3.21，p 小于 0.001）、15q14-q15（D15S118） 存在提示性连锁，Z = 3.07，p 小于 0.001）和 17q21（D17S1290，Z = 3.08，p 小于 0.001）。3p22-p24、13q14 和 18q21 的多态性标记也与不同人群的哮喘有关，表明超过 1 种特应性超敏反应表型可能受到该区域基因的影响。

有关哮喘的临床描述和关联研究的概述，请参阅 600807。

▼ 分子遗传学

索德霍尔等人（2007）分析了 46 名无关的特应性皮炎儿童和 2 名对照儿童的 ATOD1 候选基因 COL29A1，并鉴定了 13 个常见和 6 个罕见的序列变异，导致非同义氨基酸取代。所有编码 SNP 均在最初由 Lee 等人研究的 199 个 ATOD 家族中进行了基因分型（2000）；4 个 SNP 显示与 ATOD 呈正相关，但该关联并不能解释之前观察到的单倍型关联。正常人皮肤的原位杂交和免疫组织化学分析检测到表皮中存在 COL29A1 表达，其中基底上活层中的染色最强。然而，ATOD 患者皮肤的原位杂交表明，尽管患者和对照组之间的总体 COL29A1 表达水平保持相同，但在分化程度最高的上棘层和颗粒层中不存在 COL29A1 表达。索德霍尔等人（2007）得出结论，ATOD患者皮肤中COL29A1 mRNA和蛋白质分布异常，并表明COL29A1参与ATOD的发病机制。

Vasilopoulos 等人在 100 名特应性皮炎患者和 264 名对照者中进行了研究（2007） 观察到 ATOD 风险与 3q21 上 CSTA 基因（184600） 中的 344C-T SNP 之间存在关联（OR = 2.13，p = 0.006）。C 等位基因在患者中更为常见，表明 T 等位基因可能具有保护作用。体外功能表达研究表明，344C 等位基因产生的 mRNA 稳定性比 344T mRNA 低 2.2 倍。瓦西洛普洛斯等人（2007） 指出，由于 CSTA 是尘螨蛋白酶的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可破坏表皮屏障，因此 CSTA mRNA 的减少可能会导致特应性皮炎患者表皮屏障缺陷。