蛋白激酶，AMP 激活，非催化，γ-1； PRKAG1

AMP 激活蛋白激酶，非催化，γ-1
AMPK-γ-1

HGNC 批准的基因符号：PRKAG1

细胞遗传学位置：12q13.12 基因组坐标（GRCh38）：12:49,002,274-49,018,776（来自 NCBI）

▼ 说明

AMP 激活蛋白激酶（AMPK）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可被各种细胞应激激活，从而增加 AMP 水平并降低 ATP 水平。一旦被激活，AMPK 就会开启分解代谢途径并关闭许多 ATP 消耗过程。AMPK 是由催化 α 亚基（例如 PRKAA1，602739）、非催化 β 亚基（例如 PRKAB1，602740）和非催化 γ 亚基（例如 PRKAG1）组成的异三聚体复合物。AMPK 在进化上是保守的，所有 3 个亚基的直系同源物在整个真核生物中都存在（Sanz 的评论，2008）。

▼ 克隆与表达

Woods 等人通过基于大鼠 Ampk-γ-1 蛋白序列的简并寡核苷酸进行 PCR（1996）分离出编码 Ampk-γ-1 的大鼠肝脏 cDNA。Ampk-γ-1 mRNA 和蛋白在大鼠组织中广泛表达。高等人（1996）用大鼠Ampk-γ-1 cDNA筛选人胎肝cDNA文库，并分离出编码AMPK-γ-1的cDNA。通过 SDS-PAGE 预测，由 331 个氨基酸组成的人类蛋白质的质量为 37.5 kD。

▼ 基因功能

通过定点诱变，汉密尔顿等人（2001）将 arg70-to-glu 突变引入 PRKAG1。该突变导致 AMPK 活性显着增加，并且该活性很大程度上不依赖于 AMP。激活与 α 亚基 PRKAA1 激活环内苏氨酸磷酸化的增加有关。其主要底物之一乙酰辅酶A羧化酶（200350）的磷酸化也有所增加。

珉越等人（2004）研究了下丘脑中 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）在调节食物摄入中的潜在作用。珉越等人（2004）报道AMPK活性在弓形和室旁下丘脑中被抑制食欲激素瘦素（164160）抑制，并且在多个下丘脑区域中被胰岛素（176730）、高葡萄糖和重新进食抑制。黑皮质素受体（见 155555）激动剂是一种有效的厌食剂，可降低室旁下丘脑的 AMPK 活性，而刺鼠相关蛋白（602311）是一种食欲剂，可增加 AMPK 活性。黑皮质素受体信号传导是室旁下丘脑中瘦素和 AMPK 的再喂养作用所必需的。下丘脑中显性失活的 AMPK 表达足以减少食物摄入量和体重，而组成型活性 AMPK 则增加两者。下丘脑 AMPK 活性的改变增强了禁食和进食引起的弓状神经肽表达的变化。此外，抑制下丘脑 AMPK 对于瘦素对食物摄入和体重的影响是必要的，因为持续活跃的 AMPK 会阻止这些影响。因此，Minokoshi 等人（2004）得出结论，下丘脑 AMPK 在激素和营养源性厌食和食欲信号以及能量平衡中发挥着关键作用。

巴巴等人（2006）表明 FNIP1（610594）与 AMPK 的 α、β 和 γ 亚基相互作用。FNIP1 被 AMPK 磷酸化，AMPK 抑制剂以剂量依赖性方式抑制其磷酸化，导致 FNIP1 表达减少。FLCN（607273）磷酸化因雷帕霉素和氨基酸饥饿而减弱，并因 FNIP1 过表达而促进，表明 FLCN 磷酸化可能受 mTOR（FRAP1；601231）和 AMPK 信号传导调节。巴巴等人（2006）得出结论，FLCN 和 FNIP1 可能通过 AMPK 和 mTOR 信号通路参与能量和/或营养物传感。

AMPK 是一种 α-β-γ 异源三聚体，可通过降低三磷酸腺苷（ATP）浓度和增加 AMP 浓度来激活（Oakhill 等人总结，2011）。AMPK 的激活取决于激酶 LKB1（602216）或 CaMKK-β（CAMMK2; 615002）对 thr172 上 α 催化亚基的磷酸化，并且 AMP 与 γ 亚基的结合可促进磷酸化。AMP 通过抑制 α-thr172 的去磷酸化来维持活性，而 ATP 则促进去磷酸化。奥克希尔等人（2011）发现二磷酸腺苷（ADP）与 AMP 一样，与 γ 位点 1 和 3 结合并刺激 α-Thr172 磷酸化。然而，与 AMP 不同，ADP 并不直接激活磷酸化的 AMPK。这样，ADP/ATP 和 AMP/ATP 比率都有助于 AMPK 调节。

▼ 测绘

斯台普尔顿等人（1997）通过荧光原位杂交将人类 AMPK-γ-1 基因定位到 12q13.1。

▼ 生化特征

晶体结构

肖等人（2007）报道了哺乳动物 AMPK 与 AMP 和 ATP 复合物中的调节片段的晶体结构。AMP/ATP 的磷酸基团位于 γ 结构域表面的凹槽中，该凹槽排列有碱性残基，其中许多与致病突变有关。结构和溶液研究表明，γ 结构域上的 2 个位点结合 AMP 或镁 ATP，而第三个位点包含紧密结合的 AMP，但不发生交换。肖等人（2007）指出，他们的结合研究表明，在生理条件下，AMPK 主要以其非活性形式与镁 ATP 形成复合物存在，而镁 ATP 的含量比 AMP 丰富得多。他们的建模研究表明 AMP 浓度的变化如何增强 AMPK 活性水平。该结构还提出了一种遗传 AMP/ATP 信号传导的机制，即在 AMP 存在的情况下，α 和/或 β 亚基的磷酸化残基与 γ 亚基结合，但在 ATP 结合时则不结合。