GTPase，IMAP 家族，成员 5； GIMAP5

免疫相关核苷酸 4-L样 1；IAN4L1
IAN4-LIKE 1
免疫相关蛋白 3；IMAP3

HGNC 批准的基因符号：GIMAP5

细胞遗传学位置：7q36.1 基因组坐标（GRCh38）：7:150,737,418-150,743,646（来自 NCBI）

▼ 说明

GIMAP5 基因编码一种小 GTP 酶，主要在淋巴细胞中表达并调节淋巴细胞存活（Drzewiecki 等人总结，2021）。

▼ 克隆与表达

达赫伦等人（2001） 从骨髓前体细胞系克隆小鼠 Ian4。Northern 印迹分析在骨髓细胞中检测到 2.1 kb 的转录物。细胞分级分离和免疫细胞化学分析揭示了线粒体定位。缺乏 C 端 20 个氨基酸的截短突变体广泛分布在整个细胞质中。

Stamm 等人通过使用 IMAP1（608084） 作为探针搜索序列数据库（2002） 识别了 IAN4L1，他们将其称为 IMAP3。推导的 307 个氨基酸的蛋白质包含 5 个 GTP 结合蛋白中保守的基序和一个推定的 C 端跨膜区。IAN4L1 与 IMAP1 共享 46% 的同一性。系统发育分析表明IAN4L1与小鼠Ian4同源。

通过蛋白质印迹和共聚焦显微镜分析，Keita 等人（2007） 发现大鼠 Gimap5 在 T 淋巴细胞中表达为 35 kD 蛋白，但在其他单核细胞中不表达，位于不同于线粒体和内质网的可沉积亚细胞区室中。Gimap5 未与 Bcl2 共定位（151430）。

Drzewiecki 等人使用 RT-PCR 和蛋白质印迹分析（2021） 表明 Gimap5 在小鼠肝脏 Cd45（PTPRC; 151460） 阴性/Cd31（PECAM1; 173445） 阳性内皮细胞中表达，但在肝细胞中不表达。免疫荧光分析表明，Gimap5 定位于小鼠肝内皮细胞中的溶酶体及其相关区室。

▼ 基因结构

斯塔姆等人（2002） 确定 IAN4L1 基因包含 3 个外显子。外显子 1 是非翻译的，外显子 3 包含超过 94% 的编码序列。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Stamm 等人（2002） 将 IAN4L1 基因对应到染色体 7q32-q36 上的 100 kb IMAP 基因簇。在该簇中，IMAP1 位于负链上，而 IMAP2（608085）、IMAP3 和 IMAP4（608087） 位于相反的正链上。

通过种间回交作图，Dahron 等人（2001） 将小鼠 Ian4 基因定位到 6 号染色体的中央区域。

▼ 基因功能

Wang 等人使用免疫共沉淀和蛋白质相互作用测定（2014） 发现小鼠 Cisd2（611507） 在 HEK293 细胞中与人 GIMAP5 相互作用。Cisd2 与 Gimap5 在小鼠胚胎成纤维细胞（MEF） 的线粒体相关 ER 膜（MAM） 处分离。在 MEF 中单独或同时敲低 Cisd2 或 Gimap5 揭示了这 2 种蛋白质在线粒体 Ca（2+） 摄取中的附加作用。王等人（2014） 得出结论，CISD2 与 GIMAP5 相互作用并有助于线粒体的 Ca（2+） 缓冲。

▼ 分子遗传学

Drzewiecki 等人在来自 4 个不相关家庭的 8 名患有非肝硬化门静脉高压症 2（NCPH2; 619463） 的患者中（2021） 在 GIMAP5 基因（608086.0001-608086.0004） 中发现了 4 个不同的纯合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。作者表示，这些突变导致 GIMAP5 蛋白表达丧失。没有对这些变体进行功能研究，但预计所有变体都会导致蛋白质功能丧失。患者的肝活检显示汇管附近的肝窦内皮细胞（LSEC） 存在明显异常的 CD34 免疫染色，与这些细胞的毛细血管化一致。在对照组中，CD34 仅在大血管肝血管中表达，而在 LSEC 上不表达。德热维茨基等人（2021） 指出，这种毛细血管化导致 LSEC 开窗的损失和有组织的基底膜的发育，最终导致门静脉高压。对突变小鼠的详细研究表明，肝脏疾病并不是由于 B 细胞或 T 细胞功能异常所致。Gimap5 缺陷小鼠模型中的单细胞 RNA 测序分析显示，LSEC 被毛细血管内皮细胞取代。大血管肝内皮细胞也减少。GIMAP5 作用于 GATA4（600576） 的上游，GATA4 是 LSEC 规范所需的转录因子。研究结果确定 GIMAP5 是肝内皮细胞稳态的关键调节因子，因为它的缺失会导致门静脉高压。

▼ 动物模型

生物育种易患糖尿病（BBDP） 大鼠的 Gimap5 基因移码突变（称为 lyp 突变）纯合，表现出 T 淋巴细胞自发凋亡，导致明显的淋巴细胞减少和自身免疫性 I 型糖尿病的发展（参见 222100）。使用流式细胞术，Keita 等人（2007） 发现 lyp/lyp 大鼠的 T 细胞显示线粒体膜电位丧失。他们提出 GIMAP5 通过线粒体上游的机制来调节 T 淋巴细胞的存活。

巴恩斯等人（2010） 在小鼠 Gimap5 基因中发现了一种化学诱导的隐性突变，他们将其称为 sphinx。纯合子 sphinx 小鼠，如 Gimap5 -/- 小鼠，淋巴细胞减少，显示粒细胞积聚，表现出肝脏异常，并在 14 周龄时死亡。对 sphinx 小鼠的进一步分析表明，Gimap5 在淋巴细胞存活、静止和抗原受体诱导的增殖中具有细胞内在作用。狮身人面像小鼠的早期发病似乎是由于抗生素抑制的、微生物依赖的肠道炎症和消耗性疾病造成的。巴恩斯等人（2010）提出GIMAP5是造血完整性和淋巴细胞稳态的关键调节因子。

帕特森等人（2018） 发现 Gimap5 -/- 小鼠的 Cd4（186940） 阳性 T 细胞胸腺发育相对正常。然而，与野生型细胞相比，外周 Gimap5 -/- Cd4 阳性 T 细胞的存活率降低，并且这种存活率降低的发生与细胞内在的凋亡途径无关。Gimap5 的缺失会导致 Gsk3b（605004） 失活受损，导致转录因子及其核定位无法积累，而这对于 Cd4 阳性 T 细胞的存活和增殖至关重要。野生型 Cd4 阳性 T 细胞激活后，Gsk3b 被隔离在囊泡中。然而，Gsk3-β 的囊泡积累在 Gimap5 -/- Cd4 阳性 T 细胞中明显受损，导致 Gsk3b 失活受损。此外，Gimap5 -/- Cd4 阳性 T 细胞表现出 Gsk3b 磷酸化受损和 DNA 损伤增加，因为 Gimap5 促进 Gsk3b 的 ser389 磷酸化和 Gsk3b 核易位，以限制 DNA 损伤并促进生产性 T 细胞增殖。Cd4 阳性 T 细胞中 Gsk3b 的药理学抑制和遗传靶向足以防止 Gimap -/- 小鼠中 Cd4 阳性 T 细胞的损失和免疫病理学。

帕特森等人（2019） 发现 Gimap5 的缺失会损害小鼠 Cd4 阳性 T 细胞的增殖和存活，其中一小部分能够存活和增殖的细胞优先采用 Th17 表型。Gimap5 缺陷型 Cd4 阳性 T 细胞在不同极化条件下分化过程中存活率降低与 DNA 损伤加剧相关，而 DNA 损伤是由 Tgf-β（TGFB1；190180） 介导的。Tgf-β 限制了 Gimap5 -/- 小鼠中 DNA 损伤，改善了激活的 Gimap5 缺陷型 Cd4 阳性 T 细胞的存活和增殖，并促进了致病性 Th17 细胞的选择性发育。因此，致病性 Th2/Th17 细胞的选择性扩增加剧了过敏性气道病理，因为 Gimap5 -/- 小鼠表现出气道高反应性（AHR） 增加。在小鼠 Cd4 阳性 T 细胞中条件性敲除 Gimap5 表明，受刺激的 Gimap5 缺陷型 Cd4 阳性 T 细胞的存活受损和 DNA 损伤增加是细胞固有的。此外，Cd4 阳性 T 细胞中的 Gimap5 缺陷足以导致 AHR、Cd4 阳性 T 细胞极化和气道病理增加。

德热维茨基等人（2021） 发现 Gimap5 -/- 小鼠重现了在 NCPH2 患者中观察到的肝脏异常。在 Gimap5 缺失的小鼠中也观察到了 NCPH2 表型，特别是在内皮细胞中。对 Gimap5 -/- 小鼠肝内皮细胞的分析表明，肝内皮细胞中内在的 Gimap5 表达对于保持正常肝窦内皮细胞的规格和特性至关重要，而这反过来又对正常肝功能至关重要。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 门静脉高压，非硬化性，2
GIMAP5，ILE47THR

Drzewiecki 等人在 2 名同胞中，由近亲父母（亲属 1）出生，患有非肝硬化门静脉高压症 2（NCPH2；619463）（2021） 鉴定了 GIMAP5 基因中的纯合突变，导致高度保守的残基处发生 ile47 至 thr（I47T） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。作者表示，该突变导致 GIMAP5 蛋白表达丧失。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致蛋白质功能丧失。

.0002 门脉高压，非硬化性，2
GIMAP5，LEU223PHE

Drzewiecki 等人在来自一个大的近亲家庭（亲属 2）的 4 名患有非肝硬化门静脉高压症 2（NCPH2；619463）的个体中（2021） 鉴定了 GIMAP5 基因中的纯合突变，导致保守残基处由 leu223 替换为 phe（L223F）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。作者表示，该突变导致 GIMAP5 蛋白表达丧失。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致蛋白质功能丧失。

.0003 门静脉高压，非硬化性，2
GIMAP5，PRO109LEU

Drzewiecki 等人在一名 7 岁男孩中，由近​​亲父母（亲属 3）出生，患有非肝硬化门脉高压 2（NCPH2；619463）（2021） 鉴定了 GIMAP5 基因中的纯合突变，导致高度保守的残基处由 pro109 替换为 leu（P109L）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它在 gnomAD 数据库中的出现频率非常低（超过 251,400 个等位基因中存在 1 个，频率为 3.98 x 10（-6））。作者表示，该突变导致 GIMAP5 蛋白表达丧失。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致蛋白质功能丧失。

.0004 门静脉高压，非硬化性，2
GIMAP5，LEU204PRO（rs72650695）

Drzewiecki 等人发现，一名 21 岁男性，父母无关（亲属 4），患有非肝硬化门脉高压 2（NCPH2；619463）（2021） 鉴定了 GIMAP5 基因中的纯合突变，导致中等保守残基处由 leu204 替换为 pro（L204P）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它在 gnomAD 数据库中的出现频率较低（2.1 x 10（-3））。作者表示，该突变导致 GIMAP5 蛋白表达丧失。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致蛋白质功能丧失。Patterson 等人之前已鉴定出该患者的突变（2018），他发现两种 GIMP5 亚型中均检测不到蛋白质表达。