Angelman综合征；天使综合症

Angelman综合征是一种神经发育障碍，其特征在于智力低下，运动或平衡障碍，典型的异常行为以及言语和语言的严重限制。大多数情况是由于缺乏母亲对染色体15q11-q13上的印迹区域的贡献。Prader-Willi综合征（PWS; 176270）是临床上独特的疾病，是由相同的15q11-q13区域的父亲缺失导致的。此外，染色体15q11-q13复制综合征（608636）显示出重叠的临床特征。

Phenotype-Gene Relationships

Clayton-Smith和Pembrey（1992）对Angelman综合征进行了综述。Cassidy和Schwartz（1998）回顾了Prader-Willi综合征和Angelman综合征的分子和临床研究。Horsthemke和Wagstaff（2008）提供了有关Prader-Willi / Angelman综合征区域烙印机制的详细综述。

Van Buggenhout和Fryns（2009）对Angelman综合征进行了综述，并讨论了该疾病的遗传咨询，根据潜在的遗传机制，该疾病可以显示高达50％的复发风险。

有4种已知的遗传机制可导致Angelman综合征（AS）。大约70％的AS病例是由涉及染色体15q11.2-q13的从头孕产妇缺失引起的；父亲单亲二倍体15q11.2-q13的结果约为2％；和2％到3％是由压印缺陷引起的。剩余的25％的一部分是由编码泛素蛋白连接酶E3A基因的基因（UBE3A；601623）的突变引起的（Kishino等，1997）。

另请参见克里斯汀森型的X连锁智力低下（300243），其表现出与安格曼综合症的表型重叠。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Angelman（1965）报告了3个“木偶孩子”，正如他所说的那样。Angelman（1965）强调了颅骨形态的异常，并提出枕骨凹陷可能反映了小脑畸形（哈利·安格曼（Harry Angelman）的发音好像是“男天使”的意思；换句话说，他使用的是“ long a”和“ soft g”。）Bower and Jeavons（1967）为他们在2例患者中观察到的疾病。临床特征包括严重的运动和智力发育迟缓，共济失调，肌张力低下，癫痫，无言语以及异常的相，其特征是下颌大而张开的嘴巴露出舌头。法国人称这种综合征为“牵线木偶”。）或“ pantin hilare”（Pelc等，1976）。威廉姆斯和弗里亚斯（Williams and Frias）（1982）建议使用同名的安格曼综合症（Angelman syndrome），因为“快乐木偶”一词可能对病人的家庭造成嘲笑甚至贬低。

Berg and Pakula（1972）报告了一个案例，并回顾了Angelman（1965）和Bower and Jeavons（1967）报告的案例。所有患者均表现出过度的笑声，枕骨沟，舌头突出的良好设备，异常的脉络膜色素沉着和特征性脑电图（EEG）放电。在Angelman报告的3例患者中（1965），至少1例发生了视神经萎缩。两名患者表现出剧烈的运动并且行走困难，这被认为是由于平衡不佳造成的。一个9岁的男孩在婴儿期就被认为是“软盘”，在没有支持的情况下，他只能走几步。两名患者均出现严重抽搐，并表现出在肘部弯曲时上下拍打手臂的时期。在这两个案例中以及在Bower和Jeavons（1967）案例中看到的EEG模式包括高振幅的双边尖峰和波动活动，这些活动是对称的，同步的，并且通常是有节奏的，在每个周期2个周期具有慢波分量秒 Berg和Pakula（1972）报告的患者患者的同胞未受影响，脑电图也显示异常。在研究的5名患者中发现了正常的核型。

Williams和Frias（1982）在1例AS患者中通过CT成像证实了单侧小脑萎缩。

在8岁至10岁的8名AS儿童中，有6名Dickinson等人（1988）发现脉络膜色素的显着缺乏与正常的中央凹反射有关。所有6个都有浅虹膜，虹膜结构正常。所有病例均为孤立的病例，这些病例均来自健康，没有亲戚关系的父母。15q微缺失的存在与否与眼部检查结果无关。

在对36位Angelman综合征患儿的临床特征进行回顾中，Robb等人（1989年）报道了全球发育迟缓，癫痫发作，阵发性笑声发作和舌头刺痛。运动障碍包括广泛的，共济失调的步态，频繁的四肢抽搐和手的拍打。

Fryburg等（1991年）描述了4例年龄小于2岁的患者的临床特征。他们的一名患者患有眼皮肤白化病，与一级亲属相比，所有患者的色素沉着不足。所有4名患者均患有脉络膜色素发育不全，严重至深远的整体发育迟缓，且出生后发作，癫痫，肌张力低下，反射亢进和运动亢进的小头畸形。Clayton-Smith（1993）报告了有关82位受影响个体的观察结果。他们所有人都缺失演讲或少于6个字。与他们的家庭成员相比，百分之三十九的色素沉着不足。96％的人经常微笑。金等（1993） 从对6名AS患者的研究中得出的结论是，AS的表型部分包括色素沉着不足，皮肤浅色，视网膜色素减少，毛发酪氨酸酶活性低以及黑素体黑色素化不完全，这与Prader-Willi综合征相似。

Viani等（1995年）在18位Angelman患者中的9位中发现了短暂性肌阵挛性癫痫持续状态的脑电图证据，这可能与这些患者中观察到的反复发作的异常运动有关。此外，有7例患者出现了部分癫痫发作，其眼球偏斜和呕吐与儿童枕叶癫痫相似。

Reish and King（1995）在一名50岁妇女中确定了Angelman综合征的诊断。她身体健康，没有癫痫发作，而且由于步态不平衡而有骨盆骨折的病史。她出生于一个40岁的母亲。她的身高为148厘米，智商低于20。她不说话，经常发出笑声。Reish和King（1995）通过核型检查和荧光原位杂交（FISH）证实了15q11.2-q12缺失。

Buntinx等（1995）比较了47位不同年龄患者的Angelman综合征的主要表现。大多数2至16岁的患者表现出该综合征的至少8个主要特征（笑声爆发，性格开朗，机能亢进，微头和近头畸形，大口气，舌头突出，脱臼，牙齿间距大，人偶状动作，广泛的步态），智力低下和言语不清。从10个月大以后，大多数患者（80.8％）出现癫痫发作。在2岁以下的儿童中，有42.8％的人发出笑声，只有13.3％的人有大口气，但是舌头伸出是一个不变的特征。在16岁以上的患者中，发现舌头突出的比例为38.8％，而孕激素和大口气几乎是恒定的。在61％的患者中发现了细胞遗传学缺失，在73％的患者中发现了分子缺失。没有发现父系二倍体的病例。Buntinx等（1995）发现在染色体15q上有或没有缺失的患者之间没有差异。作者指出，由于缺乏某些典型的表现，而在幼儿中，可能会妨碍安格曼综合症的诊断；而由于行为特征的变化，在老年患者中，可能会妨碍安格曼综合症的诊断。

史密斯等（1996）回顾了27例澳大利亚AS患者的临床特征，所有患者的DNA缺失都涉及15q11-q13，跨度从D15S9到D15S12（约3.5 Mb DNA）。男性9例，女性18例，均为散发性病例，年龄在3至34岁之间，均为共济失调，严重智障且缺乏可识别的言语。出生时头围总体正常，但分布偏斜，在第10个百分位时为62.5％。在生命的第三年中，有26％的患者中有20％发生癫痫，发病率为96％。色素沉着不足者有19（73％）。一名患者患有皮肤白化病。婴儿期时有95％的人性格开朗，而且他们的嘴都宽大。

Sandanam等人在为暗示安格曼综合症的标准选择的22名机构化成人中（1997）发现11位（9位男性和2位女性）的15q11-q13区缺失。上次检查的平均年龄为31.5岁（范围为24至36岁）。临床评估记录了9例患者（其中2例的头顶大）的大口和下巴，深陷眼和小头畸形的发现。没有患者色素减退。1名患者是公平的。所有患者均发生笑声，但在11人中有7人（64％）很少发生笑声，在11人中有5人（46％）表现出持续快乐的举止。所有患者均患有癫痫病，其中改善5例（46％），无变化4例（36％），恶化2例（18％）。10名患者中有10名脑电图异常。8名患者中有3名（37.5％）出现眼部异常，圆锥角膜中有2名存在，而11名中有4名（36％）出现了后凸。两个人从未走过。所有9个行走的人都共济失调，笨拙笨拙，和/或抬高步态。没有一个患者有一个单一的言语，但是有1个患者可以使用手语满足2种需要，即食物和饮料。的发现Sandanam等（1997）支持这样的概念，即缺失引起的AS是成年后的一种严重的神经系统综合症。

Lossie和Driscoll（1999）描述了Williams等报道的15岁女性AS妊娠（1989）。威廉姆斯等（1989）前夫的母亲智力正常，因此有可能因为亚细微缺失15q11-q13而镶嵌马赛克，因为她表现出头畸形，听力下降，巨大的孔大肿大和轻度共济失调。然而，对外周血和皮肤成纤维细胞的广泛细胞遗传学和分子分析未能揭示母亲15q11-q13的任何异常。女儿具有典型的AS特征，患有严重的智力低下，特定于AS的行为，完全缺乏言语以及以共济失调为特征的运动障碍。她表现出微头颅畸形，头围小于-2标准偏差，相对怀孕，舌头突出，流口水过多，并因过度笑而产生不适感。月经初潮始于11.5年。头部CT和MRI仅在扩大的大孔中才显着。妊娠在妊娠15至16周时终止。胎儿继承了母亲15q11-q13的大量缺失，并沿15q11-q13展示了仅父亲的DNA甲基化印记。UBE3A在胎儿的眼组织中父本表达。这些结果表明，患有AS的女性具有完全的繁殖能力，而UBE3A未在胎儿眼中留下印记。

Valente等（2006年）报道了15q11-q13缺失引起的19例AS患者的癫痫病特征。所有患者均具有全身性癫痫发作，其中10例（53％）也有部分癫痫发作。癫痫发作的类型包括非典型性缺乏（84％），肌阵挛（68％），全身性强直-阵挛性或强直性（63％），单纯性部分伴运动现象（32％），复杂性局部（26％）和肌阵挛性静止（ 11％）。发作的平均年龄为13个月（4个月至2岁11个月）。在18例患者中，癫痫发作先于AS诊断。患有癫痫持续状态的患者有16名（84％），其中复发的有7例，发烧加重的患者有53％。尽管仅37％的患者可完全控制癫痫发作，但在儿童晚期和青春期有与年龄相关的改善趋势。

Michieletto等（2011）在入院接受神经系统检查的34例确诊为Angelman综合征的连续患者中详细的眼科检查结果。这些患者代表了3个遗传类别：缺失，单亲二体性和突变。在97％的病例中存在屈光不正（屈光不正）大于1屈光度（D）：近视为9％，远视为76％，散光为94％。仅在基因缺失组中发现了近视和屈光参差（屈光不均）。在24例患者中发现斜视，最常见的是外斜视（75％）。在18名受试者（53％）中观察到眼色素沉着不足，其中3例发生脉络膜受累，4例发生虹膜受累。在所有遗传类别中均观察到色素减退。Michieletto等（2011年） 他说，与以前的报道相比，本研究中观察到的眼科改变更为频繁，但眼色素沉着不足的情况除外。

通过收集来自看护者的标准电话访谈中的数据，Larson等（2015年）确定了110名患有Angelman综合征的青少年和成人的主要健康问题。重要特征包括活动性癫痫（41％），睡眠障碍（72％），便秘（85％），肥胖症（32％），脊柱侧弯（50％）和自残行为（52％）。只有13％的患者会说5个或更多的单词，这表明沟通障碍是这种情况的重要特征。

▼ 诊断
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博伊德等（1988）指出脑电图在安格曼综合症的早期诊断中的有用性。Dorries等（1988年）描述了7例病例，并得出结论，生命的最初几年很难诊断。

在医学遗传学测试和技术转让委员会（1996年）的人类遗传学/美国大学的美国社会审查了Prader-Willi综合征和Angelman综合征的诊断测试。

潜行者和威廉姆斯（1998）通过多种原因解决了该疾病中遗传咨询的挑战。大多数病例是由15q11-q13的典型的大的从头缺失导致的，并且预计复发风险低（不到1％）。同样地，由于在没有父母易位的情况下发生的由父亲单亲二体性造瘘所致的AS预计复发风险也低于1％。父母在结构或功能上不平衡的染色体补体的遗传会导致15q11-q13缺失或UPD，并会导致因病例而异的复发风险。在没有可识别的大缺失或UPD的情况下，由于母体遗传的印迹中心突变或UBE3A基因突变，复发的风险可能高达50％。没有上述异常的AS患者占很大一部分病例，有些可能具有50％的复发风险。误诊也可以归为此类。鉴于临床上与AS相似的许多情况，在提供遗传咨询之前，必须解决诊断不确定性和潜在误诊的可能性。Stalker和Williams（1998）提出了一种算法图表，总结了AS的不同因果类别，以便确定复发风险。

Tekin等（2000年）描述了一名具有Angelman综合征临床特征的患者，该患者的FISH分析显示出AS关键区域缺失的镶嵌现象，但其甲基化研究结果正常。作者建议，即使甲基化研究正常，也应在有AS临床表现的患者中进行FISH研究，以检测镶嵌现象。

Hall（2002）报告说，当安抚在耳朵上的时候，安格曼综合症患者对音叉的反应似乎很独特。回应是一个灿烂的笑容，常常带有笑声，然后倾向于倾向于振动的音叉。在连续的6位年龄在18个月至43岁之间的Angelman个人中，他们表现出积极的“音叉响应”。这两个年龄最大的人分别为17岁和43，他们的示威性较差，大多是微笑，笑声则更容易控制。父母已经观察到他们受影响的孩子喜欢听声音。此功能通过躺下或靠在发出声音的电器上而表现出来，就好像使电器放松或感觉良好一样。霍尔（2002）提出了在这些人的干预策略中潜在使用声音的可能性。Hall and Cadle（2002）描述了一个12个月大的孩子，后来证实患有Angelman综合征，并且音叉反应积极。作者建议，如果该检查在2至12个月大的Angelman综合征儿童中呈阳性，则可能有助于通常较难的第一年诊断。

威廉姆斯等（2006）提供了关于安格曼综合症诊断标准的最新共识。相关发现的范围扩大到包括与食物异常有关的行为，肥胖，便秘和脊柱侧弯。此外，一些患者表现出对水和“皱纹”物品（例如纸张和塑料）的吸引力或迷恋。睡眠障碍包括异常的觉醒周期和睡眠需求减少。

Angelman综合征的临床诊断基于所有4个主要标准的存在，即发育迟缓，语言障碍，运动或平衡障碍和行为特征，以及6个次要标准中的3个，包括出生后减速头部生长，癫痫发作，脑电图异常，睡眠障碍，被水吸引或着迷，流口水（Tan等人，2011年总结）。

鉴别诊断

Scheffer等（1990）指出可能与雷特综合症混淆。

威廉姆斯等人指出，只有约80％的病例可以通过基因实验室证实对安格曼综合症的诊断（2001）回顾了几种模仿条件，包括微缺失或微重复。单基因疾病包括亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症（236250），Rett综合征，α-地中海贫血延迟综合征（ATRX; 301040）和Gurrieri综合征（601187）。此外，还存在一些症状复合体，包括脑瘫（请参见603513），自闭症谱系障碍（209850）和普遍性发育迟缓（PDD），可提示安格曼综合症。

▼ 遗传
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Angelman综合征是由于缺乏染色体15q11-q13的母亲贡献而造成的，这是由于在大多数情况下从头缺失或在极少数情况下是由单亲二体性引起的。因此，大多数家庭的复发风险较低。尽管安吉曼综合症并非典型的孟德尔病，但已有家族性报道。

Pashayan等（1982）报告了2个兄弟的安格曼综合症，Hersh等（1981）报道受影响的单卵双胞胎，和Kuroki等（1980）报道了2个受影响的姐妹。Dijkstra等（1986）和Fisher等（1987）报道了受影响的兄弟姐妹。Baraitser等（1987）报告了3个家庭的7例Angelman综合征：第一家庭的2个兄弟，第二家庭的3个姐妹，第三家庭的2个兄弟。所有7例患者的脑电图变化都很明显。Robb等（1989年）观察到3个同胞中有1个以上受影响的同胞：3个受影响的姐妹，2个受影响的兄弟和2个受影响的姐妹。Pashayan等（1982）发现27例散发性病例的报告，男女之比为1：1。威廉姆斯和弗里亚斯（1982）的患者的父亲年龄并不显着。威廉姆斯等（1987年）报道了文献中总共52例同胞受累的第四个家庭。研究结果提示复发风险低，但不能忽略。

Clayton-Smith等（1992年）使用高分辨率染色体分析和来自15q11-q13区域的分子探针研究了来自5个家庭的11名AS患者及其父母。未检测到缺失。所有同胞都继承了相同的母本染色体15，而在3个家族中，同胞继承了不同的父本染色体15。多态性DNA标记给出了相同的结论。研究结果表明常染色体隐性遗传是非常不可能的，并提示母亲在15q11-q13内遗传突变。

Abaied等（2010）报道了一个大型的近亲突尼斯人，患有严重的安格曼综合症，智力低下，运动障碍，癫痫发作，多动和经常笑。遗传分析确定了UBE3A基因（601623.0011）中的杂合截短突变。有14个受影响的个体，都是同一代人，所有患者均从其携带母体的4个姐妹那里继承了突变。这四个姐妹显然是从未受影响的父亲那里继承了突变的。Abaied等（2010）指出，在大型AS家庭中检测突变强调了可用遗传咨询和细致的家族史调查的重要性。

▼ 细胞遗传学
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孕妇15q缺失和基因组印迹

大约70％的Angelman综合征病例是由涉及15q11.2-q13关键区域的新生母亲缺失引起的（Kishino等，1997）。

Magenis等（1987年）报道了2个无关的女孩，其15q染色体近端缺失与Prader-Willi综合征中观察到的相似。但是，这些女孩表现出与Angelman综合征相符的临床特征，包括共济失调样不协调，经常，无故和长时间的笑声发作，以及与该诊断相符的面部表情。没有Prader-Willi综合征的典型特征。Kaplan等（1987年）还描述了一个患有Angelman综合征的孩子在15q11-q12中的缺失。Magenis等（1988）提出AS和PWS患者在15q11染色体上具有相同的缺失。对6例AS患者和6例PWS患者进行的分析表明，AS中的缺失略大，并且还包括q12带。Magenis等（1988）提出15q12波段的基因负责AS中智力低下和言语的严重程度，并且这些基因也可能抑制或改变假定的下丘脑异常，导致PWS食欲不振和肥胖。

通过分子分析，Donlon（1988），Williams等（1988）和Knoll等（1989年）表明在Prader-Willi综合征和Angelman综合征患者中也存在类似的15q11.2缺失。然而，尽管缺失的染色体在PWS中是父系起源，但是缺失的染色体在AS中是母系起源。否则，这两种疾病的缺失在细胞遗传学或分子遗传学方法上是无法区分的。该发现被解释为表明染色体的印记，即，染色体根据起源的父母而发生变化，从而对早期发育产生了影响。通过高分辨率的细胞遗传学研究，Magenis等人（1990）发现在PWS和AS中都删除了相同的近端带15q11.2。通常，Angelman综合征患者的缺失较大，尽管可变，并且包括q12带和q13的一部分。作者证实了AS中缺失的染色体的母源，与Prader-Willi综合征患者中主要的缺失父源相反。

在发现2位无关的AS患者后，其近端15q缺失很小，Pembrey等人（1987，1989）重新评估10周进一步的患者。4例显示15q11-q13内缺失，1例显示明显的中心周围倒置，15q11和q13处的断点继承自母亲，5例未发现明显异常。在5名没有明显染色体改变的儿童中，有1名患了同胞，而1名患了同胞。在研究的4组父母中，有3条染色体正常，在1条母亲中有15q11.2缺失，但没有15q12。像Pembrey等人（1989），Fryns等（1989年）在他们研究的一半患者中发现了可见的染色体变化。在两个受影响的姐妹中均未发现缺失。

通过对淋巴母细胞细胞系进行流型核型分析，Cooke等人（1989）证实了在一个患有Angelman综合征的孩子中存在从头15q缺失。缺失的区段代表15号染色体的6.1％至9.5％，或大约6-930万个碱基对。细胞遗传学证据表明，缺失的染色体来源于母亲的较小的15号染色体同源物。

诺尔等（1990年）使用4种15q11-q13特异的DNA标记研究了19名AS患者的DNA，包括2对同胞同胞。他们确定了3个类别：在I类中，检测到2个标记的缺失；在II类中，删除1个标记；在III类（包括两个同胞对）中，未检测到缺失。在16位患者中可获得高分辨率的细胞遗传学数据，并且观察到细胞遗传学缺失与分子缺失之间的完全一致性。DNA研究未发现亚显微缺失。来自I类或II类缺失的10名患者的父母的DNA样本可供研究。在10个家族中的7个家族中，RFLP提供了有关缺失的父母起源的信息，总的来说，缺失的染色体是起源于母亲的。

今泉等（1990年）描述了6例Angelman综合征患者，其中包括2名同胞。4例散发病例在15q的近端部分有微缺失，而受影响的同胞没有可见的缺失。零星病例和同胞病例之间没有临床差异。他们使用2种DNA探针检测大多数Prader-Willi综合征患者的分子缺失，通过光密度测定法发现2例患者每个探针只有1个拷贝，而其他4个患者（包括同胞）每个序列都有2个拷贝。今泉等（1990年）得出结论，导致AS的细分可能与导致PWS的细分不同。

威廉姆斯等（1990年）研究了6例AS患者，他们从头缺失了15q11-q13。在4名患者中，细胞遗传学研究有助于了解父母的起源。总体而言，该缺失是从母亲那里遗传下来的，表明存在基因组印记。Malcolm等（1990）研究了37个典型案例。在24例孤立病例中，有18例出现15q11-q13缺失。在6个家庭中，有1个以上患病儿童的13例未发现缺失。在11例病例中，有可能阐明缺失染色体的亲本起源，并显示它们主要是母体。Greenstein（1990）提出了一个家族，其中发现了Prader-Willi和Angelman综合征。遗传方式与遗传印记一致。

Hulten等（1991）报道了一个非同寻常的家庭，该家庭表现出平衡的易位t（15; 22）（q13; q11）隔离，有2例Prader-Willi综合征和1例Angelman综合征。看来携带平衡易位的雌性患AS的子女的风险较高，而其兄弟生PWS的子女的风险较高，这再次表明了基因印记。

Fryburg等描述的所有4名AS患者（1991）在15q11.2-q13区域有删除。在其中3例中，父母染色体可供研究。在所有3条中，缺失的15号染色体是母体衍生的。同样，史密斯等（1992年）发现，在他们检查的所有25例AS中，15q12带的删除都是母源。在13例病例中，通过细胞遗传学标记，在9例中通过RFLPS的遗传模式以及在3例中通过两种技术确定了父母的起源（1992）发现3例AS中15q12的细胞遗传学缺失，并且通过异质性研究显示，缺失的染色体在所有3例中都是母体。

Chan等（1993）提出了一系列93位Angelman综合征患者，显示了各种遗传机制的相对贡献。散发病例占81例AS患者，而12例病例来自6个家庭。通过使用一组高度多态性（CA）n重复标记和常规RFLP，在60例病例中检测到15q11-q13缺失。在10个散发病例和所有12个家族病例中，均未检测到缺失。另外，有2例从头缺失发生在15号染色体上，该15号染色体带有一个近心倒置。其中一个AS儿童的表弟患有Prader-Willi综合征，这是由于从其父亲遗传的15号反向染色体中从头缺失而引起的。另一种情况是由母体平衡的t（9; 15）（p24; q15）易位引起的。有3例单亲二体性。在家族情况下，所有受影响的同胞都为15q11-q13区域继承了相同的母系15号染色体标记。细胞遗传学分析仅检测到60个缺失病例中的42个。Chan等（1993）指出，细胞遗传学分析对于检测染色体异常仍然很重要，除了缺失，如倒位和平衡易位，这两种缺失均增加了风险。

为了阐明导致PWS和AS缺失的潜在机制，Amos-Landgraf等人（1999）的特点是包含两个近端断点簇和一个远端簇的区域。正常或重排染色体的啮齿动物-人类体细胞杂种，YAC重叠群和FISH的分析15在断点处或附近发现了重复序列，称为“ END”重复。END-重复单元源自HERC2基因的大型基因组重复序列（605837）（Ji等，1999）。HERC2基因的许多副本在种系组织中具有转录活性。Amos-Landgraf等（1999年）假设END在15q11-q13侧翼重复，介导同源重组，导致缺失。此外，他们提出，这些重复在男性和女性生殖细胞中的活跃转录可能促进同源重组过程。

在对45名芬兰AS患者的研究中，Kokkonen和Leisti（2000）发现了2个患病同胞，一个是16岁的男孩，另一个是5岁的女孩，他们的确诊时间为8岁零3个月。年龄分别。父母和一个18岁的兄弟都健康。发现两个同胞具有del（15）（q11q13）; 母亲的染色体15在结构上是正常的，而患者和他们未受影响的兄弟在缺失区域外共享相同的母系单体型。这些发现暗示了del（15）（q11q13）的母亲生殖系镶嵌。

Angelman综合征的缺失和重排倾向于发生在15q近端的特定“热点”或断点（BP）簇上（请参阅Pujana等，2002）：2个近端簇，分别称为BP1和BP2，是I类和II类患者。最常见的远端断点BP3位于标记D15S12和D15S24之间。已经在标记D15S24和D15S144之间将另外两个称为BP4和BP5的断点区域对应到BP3的远端。Gimelli等（2003年）报道说，一些AS患者的15q11-q13区域缺失的母亲发生杂合倒位，涉及受影响子代中缺失的区域。在6例断点2-3（BP2 / 3）15q11-q13缺失的AS病例中，有4例的母亲中发现了倒位，但由于父系UPD 15，在7例AS病例的母亲中未检测到倒位。倒位AS母亲以及AS缺失患者的节段性重复。在44个对照受试者中的4个中检测到BP2-BP3染色体15q11-q13倒置。Gimelli等（2003）假设BP2 / 3倒置可能是一个中间状态，其促进后代中15q11-q13 BP2 / 3缺失的发生。

大约三分之一的Angelman患者患有印记缺陷（ID），但没有印记中心缺失，表明他们可能是ID细胞和正常细胞的镶嵌。在研究的2位患者中，Nazlican等人（2004）证明了通过分子和细胞克隆的体细胞镶嵌。对1位患者的克隆成纤维细胞进行X灭活研究表明，ID发生在胚泡阶段之前。使用基于实时PCR的定量甲基化测定，作者在24位接受测试的Angelman患者中检测到不到1％到40％的正常细胞。回归分析表明，正常甲基化细胞百分比较高的患者倾向于出现较轻的临床症状。

家长单亲二体性

约2％的Angelman综合征病例是由15q11-q13的父亲单亲二体性（UPD）引起的（Kishino等，1997）。

Malcolm等（1991）发现2例AS患者单亲父亲二体性的证据。诺尔等（1991）检查了10名AS患者的DNA，其中至少7名是家族性患者，没有细胞遗传学或15q11-q13染色体的分子缺失。在每种情况下，均观察到15q11-q13的1份母本和1份母本。作者得出结论，UPD不是家族性AS的常见原因。恩格尔（Engel，1991）在1980年提出了单亲二体性的概念（恩格尔（Engel，1980）），他采用了Knoll等人的观点（1991）要求他们得出结论，单亲二体性在这种疾病中可能是罕见的，并敦促进一步研究。

Freeman等人证明了父系单亲二体性（1993）在一个平衡15; 15易位的孩子中。DNA多态性表明该患者在父亲为杂合子的所有位点均是纯合子，表明该结构重排是等染色体15q而非罗伯逊易位。

恩格尔（1993）回顾了单亲二体性的可能机制。一种可能性是配子互补，即，来自一个亲本的配子包含该对的两个染色体，而另一个亲本的配子则不包含这对染色体。当配子互补是机制时，如果由减数分裂1错误引起的结果对的着丝粒将是异源的，而如果由减数分裂2错误引起的等位基因的着丝粒将是等距的。除此之外，减数分裂1 UPD取决于交叉和分离，可能是完全异位的（全异位切开）或部分等位的（异位切开）；减数分裂2 UPD应始终导致等渗的一个元素体现在未分离的染色单体的2个片段中，这些片段未受到交叉影响。因此，该未受影响的片段趋向于接近中心。配子补体UPD的报道Wang等（1991），他在一个45，XX，t（13q14q）der pat提案中发现了14号染色体的父本异源切割，其两个亲本是平衡杂合子，涉及14号染色体的易位。这种情况类似于双亲易位的影响Cattanach and Kirk（1985）的小鼠实验。UPD的第二种机制是所谓的三体性抢救或矫正。预期在失去额外的同源物之后，剩余的一对将在三分之二的情况下为双亲，而在三分之一的情况下为单亲。在这种情况下，例如在配子互补中，可能存在或可能不存在等位线切割。Cassidy等人报道了Prader-Willi综合征的UPD病例，其染色体15的母亲二体性可以追溯到绒毛膜穿刺术（绒毛绒毛取样）时记录的15体三体性的胎盘镶嵌术（1992）和Purvis-Smith等（1992）。第三种情况类似于第二种情况；异常的初始合子情况是单体而非三体，并且通过复制单个可用的同源物来“纠正”异常。Spence等报道了母体7号染色体等位切割和生长延迟的囊性纤维化病例（1988）可能是这种类型，尽管至少有另外一种解释。唐娜（1993）指出罗伯逊易位，发生的频率大约是每10,000个活产中就有1个，这可能是引起UPD的重要原因。对于13 / 15、13 / 14、14 / 14和22/22易位，情况已证明如此。畸形特征和/或智力低下是易位携带者明显平衡的后代中单亲二体性的临床线索。在平衡的罗伯逊易位携带者的流产产品中，已经注意到过多的“正常平衡”概念。经常通过三体性儿童确定涉及13号和/或21号染色体的罗伯逊易位。在通过智障但非三体先证者确定的那些中，似乎过度代表了涉及染色体14的易位。由于非镶嵌三体性14不可行，

Fridman等（1998）报道了一名AS患者，其染色体构成为45，XY，t（15q15q）。她有一些不寻常的临床特征，包括吞咽过多和肥胖。在15q12 用小核核糖核蛋白N（SNRPN ; 182279）进行的甲基化分析，D15S11，GABRB3（137192）和D15S113基因座的微卫星分析以及使用SNRPN和GABRB3探针的FISH表明是父本等位线。这是第四例报道的父系单亲二体性移位15q15q病例。Fridman等（1998）讨论了可能的解释，例如由父本等分线引起的纯合性，用于涉及Prader-Willi综合征发病机理的基因之一中的序列变异（突变）。他们指出，在某些遗传背景下，食欲亢进和肥胖症可能与AS尤其相关，因为具有Ube3a区域父本UPD的小鼠出生后会出现严重肥胖症（Cattanach等，1997）。

在由Robinson等报道的研究中（1993年），导致Angelman综合征的父亲UPD的大多数病例是减数分裂II错误，或更可能是有丝分裂错误。相反，在超过82％的孕妇UPD导致Prader-Willi综合征的病例中，多余的染色体是由减数分裂I的非分离事件引起的。对于21三体症也有类似的观察结果：导致21三体性的大多数母亲错误（78％）归因于减数分裂I事件，而大多数父亲错误则归因于减数分裂II或有丝分裂事件（40％和33％，（分别为Antonarakis等，1993）。

压印中心中的缺陷

大约2％至3％的Angelman综合征病例是由烙印缺陷引起的（Kishino等，1997；Buiting等，1998）。

Reis等（1994年）证实了2个AS同胞，2个散发性AS患者和另一个来自PWS家族的2个同胞的无缺失，非单亲二体症的甲基化缺陷。在AS患者中，母亲的AS染色体带有父亲的甲基化烙印，作者推测是“烙印突变”。Reis等（1994）假设在某些受影响的家庭中，1个祖父母的种系突变导致无法重置亲代种系中的印迹信号，从而导致亲代后代的印迹缺陷。Buiting等（1995）确定了D15S63和SNRPN之间的15q11-q13遗传微缺失（182279）的2个家庭拥有AS，而3个家庭拥有PWS。Reis等人报道了一些家庭（1994）。在AS家族中，在患者的母亲染色体和表型正常的母亲的父亲染色体上发现了缺失。作者建议删除的区域包含一个“印记中心”（IC），并且该区域中的突变可以通过1个性别的种系静默遗传，只有在通过异性的种系遗传后才表现出来。因此，决定临床表型的是印迹突变的祖父母遗留下来的。

Beuten等（1996年）报道了一个近亲荷兰血统，其中3例不缺失AS的患者，2例男性和1例女性，发生在3个孤立的同胞中，通过6个父母共享祖先夫妇。1例患者检测到父亲单亲二体性15号染色体，而其他2例患者的D15S9，D15S63和SNRPN甲基化异常，与印记突变相符。尽管这3例患者远缘相关，但15q11-q13染色体的单倍型却不同，这表明该家族中孤立突变导致了AS。

大约6％的AS患者在母体染色体上有父体印记。在某些情况下，这是由于15q11-q13印迹中心的遗传微缺失而阻止了母本生殖系中父本对母本的印迹转换。汉堡等（1997）研究确定了9个有AS且有印迹缺陷的家庭中15q11-q13单倍型的分离。一个有2个患病同胞的家庭，其微缺失会影响IC转录本。在其他8名患者中，在该基因座处未发现突变。在2个家庭中，患者和健康同胞具有相同的母亲等位基因。在这些家族中的一个家族中，还有另外两个家族中，可以得到祖父母的DNA样本，并且发现带有印记缺陷的染色体是祖母的。这些发现表明，在顺式作用元件尚未发现突变的患者中，种系镶嵌或从头突变占印记缺陷的很大一部分。另外，汉堡等（1997）提示这些数据可能表明某些印记缺陷是由于无法维持或重建母本种系中的母本印记，或者是由于无法通过合子复制该印记而引起的。根据压印缺陷的根本原因，需要考虑不同的复发风险。

Buiting等（1998年）描述了13例PWS患者和17例AS患者的分子分析，这些患者具有印迹缺陷但没有IC缺失。此外，异源双链和部分序列分析未揭示已知IC元件中的任何点突变。所有这些患者均为散发病例，有些患者与未受影响的同胞共享父系PWS或母体AS 15q11-q13单倍型。在5例PWS患者中，每个患者都提供了错误标记的染色体区域的祖父母起源信息，以及其他地方描述的4例病例，母亲标记的父亲染色体区域是从祖母那里继承的。这表明祖母的印记并未在父亲的种系中消除。在Buiting等人报告的7例信息丰富的AS患者中（1998）在3名先前报告的患者中，父系烙印的母体染色体区域是继承自祖父或祖母。后者的发现与印记转换失败不兼容，但它表明在母系生殖系中或在后胚期发育的父系印记。Buiting等（1998）得出的结论是：（1）在非IC缺失的情况下，错误的印迹是自发的合子前或合子后错误的结果；（2）这些病例复发风险低；（3）父亲的烙印可能是默认的烙印。

在几位患有Angelman综合征或Prader-Willi综合征的患者中，已经确定了SNRPN基因上游的微缺失，从而确定了一个印记中心，该印记中心似乎控制着雄性和雌性种系的印记转换过程。Ohta等（1999年）确定了2个大家庭，它们分离出一个Angelman综合征印记突变。其中一个家族最初是在Angelman综合征的第一次遗传连锁研究中描述的，该研究将AS基因定位于15q11-q13（Wagstaff等，1993）。印迹突变的鉴定表明原始连锁是针对印迹中心在15q11-q13。这2个Angelman综合征家族的患病患者具有5.5 kb或15 kb的微缺失，其中之一在所有8例患者中将最短的缺失重叠区域缩小为1.15 kb。这个小区域定义了涉及Angelman综合征的印记中心的一个组成部分，即父与母之间的转换元件。在这两个家庭的多个未受影响成员中，存在遗传印记突变，他们有将突变遗传给受影响的孩子或女儿的孩子的风险，这引发了重要的遗传咨询问题。

15q11-q13中的印记由对应到SNURF-SNRPN基因座的两部分印记中心控制。外显子1区的缺失会削弱父系烙印的建立或维持，并可能导致Prader-Willi综合征。外显子1上游35 kb区域的缺失会削弱母亲的印记，并可能导致安格曼综合症。在所有受安格曼综合症影响的同胞中，已鉴定出遗传印记中心缺失。Buiting等（2001年）据报道，有2位天使人综合症的同胞没有留下印记中心的缺失，而是将1个到1.5 Mb的倒位分隔了两个印记中心元素。倒转是通过雄性种系静默遗传的，但在通过雌性种系遗传后，母性印记受损。研究结果表明，两个印记中心元素的紧密接近和它们的正确方向或两者对建立母体印记是必要的。

与不孕症治疗相关的印记缺陷

考克斯等（2002年）报道了2名通过胞浆内精子注射（ICSI）受孕的儿童，他们患上了安格曼综合症。分子研究，包括DNA甲基化和微卫星以及定量的Southern印迹分析，揭示了这两名患者的偶发性印记缺陷。在生殖细胞和早期胚胎中，哺乳动物基因组经历了广泛的表观遗传重编程。动物研究表明，该过程易受外部因素的影响。作者讨论了ICSI可能干扰卵母细胞或胚胎前期母体印记建立的可能性。

Orstavik等（2003年）描述了由CSIS构思的第三例患有Angelman综合征的女孩的烙印缺陷。发现正常染色体15的双亲起源和不存在15q11-q13的常见大缺失。SNRPN基因座的甲基化特异性Southern印迹分析和甲基化特异性PCR表明，存在正常的未甲基化父带，而完全没有甲基化母带，表明该患者存在印迹缺陷。

路德维希等人在接受或未接受不育治疗的16对不育夫妇出生的安格曼综合症患者中进行了研究（2005）发现4有一个印记缺陷。怀孕时间超过2年的未经治疗的夫妇的相对风险与通过ICSI或单独通过激素刺激治疗的相对风险相同（RR，6.25； 95％CI，0.70至22.57），是夫妇的两倍。接受过治疗且怀孕时间超过2年（RR，12.5； 95％CI，1.40至45.13）。路德维希等（2005年）认为，印记缺陷和生育力低下可能是一个常见原因，而超排卵而不是ICSI可能会进一步增加怀有印记缺陷儿童的风险。

▼ 测绘
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安格曼综合征关键基因区域

家族性AS的罕见报道已使连锁分析可以确定“ Angelman综合征关键基因区域”。Hamabe等（1991年）描述了在3代家族中D15S11和D15S10之间亚显微缺失的遗传，这仅在母亲通过缺失遗传时才导致AS。没有临床表型与父亲遗传有关。Greger等（1993）克隆并测序了由Hamabe等人鉴定的亚显微缺失的断裂点（1991）。该发现表明，负责PWS表型的印迹基因与负责AS表型的基因接近。

佐藤等（2007年）报道了一个日本家庭，其中一个有AS的男孩及其无症状的母亲和外祖父在15号染色体上均缺失了1,487kb的缺失，包括HBII-52（SNORD115-1; 609837），HBII-438B，UBE3A，ATP10C（605855），以及GABRB3的一部分。断点与Greger等人发现的相同（1993）在Hamabe等人描述的日本家族的亚显微缺失中（1991）。尽管无法确定两个家庭之间的关系，但佐藤等人（2007）指出，他们住在日本的邻近县。

Meijers-Heijboer等（1992年）报道了在一个异常大的谱系中的发现，该谱系是通过母体遗传分离出AS并通过几个男性祖先出现了明显的无症状遗传。15q11-q13的删除和父系二体性排除在外。但是，连锁分析得出GABRB3（137192）和标记D15S10 的最大lod得分为5.40 。系谱的大小允许计算比值比，有利于基因组印迹9.25 x 10（5）。

Wagstaff等（1992年）报道了一个家庭，其中3个姐妹分娩了4例AS患者，他们没有缺失或父系二倍体的证据。推断的突变已由祖父遗传给他的三个女儿，没有表型效应，这表明推测的突变仅在母体而非父体遗传时才导致疾病。研究结果表明，负责PWS和AS的基因座虽然紧密相连，但截然不同。Wagstaff等（1993）指出这是第一个可以确定非删除AS新突变起源的实例。祖父的一个姐姐已将相同的AS相关单倍型遗传给了她的4个孩子，这些孩子的表型都是正常的。作者得出的结论是，要么祖父有种系镶嵌病，其突变遗传给了他的5个孩子中的至少3个，要么祖父从父亲那里继承了一个新的AS突变。连锁分析得出GABRB3的最高lod得分为3.52。此外，对Pashayan等人报告的2个受影响兄弟的连锁分析（1982年）确定了一个D15S63远端的位置，一个本地化与Hamabe 等人描述的亚显微缺失相一致（1991）。

在研究Buxton等人之前（1994年），AS区域已缩小到约1.5 Mb，这是由受影响的家庭携带的一个小的遗传缺失（Kuwano等人，1992）和另一位不平衡易位的患者（Reis等人，1993）所定义的。Buxton等（1994年）确定了具有AS典型特征的个体，该个体的母体染色体缺失显示小于200 kb。

伯克（Burke）等人（1996年）报道了由不平衡的隐蔽易位导致的AS案例，断点位于15q11.2。该先证者在临床上被诊断为患有AS，但未检测到细胞遗传学缺失。荧光原位杂交检测到D15S11缺失，具有完整的GABRB3基因座。对先证者的母亲和姐姐的后续研究发现，染色体14和15之间存在隐蔽的相互易位，断点在SNRPN和D15S10之间。发现该先证者继承了一种不平衡形式，从15pter到SNRPN是单亲的，对于14pter-q11.2是三体的。DNA甲基化研究表明，先证者在SNRPN，D15S63和ZNF127（MKRN3; 603856）上只有父系DNA甲基化模式）。母亲和未受影响的姐妹均具有平衡的易位，在所有3个基因座处均表现出正常的DNA甲基化模式。这些数据提示伯克等（1996年），AS基因可能最接近D15S10，与先前发表的位置相反，尽管可能性较小的是母体遗传的印迹中心在未受影响的平衡易位携带者姐妹中反式起作用。

特伦特等（1997）报道了两个家庭，进一步定义了安格曼综合症的关键区域。首次分析显示，一个具有AS典型特征的5岁女孩，她的14岁兄弟和一个具有较不典型临床特征的11岁男性表亲，显示这3个女孩具有相同的由GABRB3标记D15S122定义的同一祖父染色体。通常受影响的5岁女孩在标记D15S210和D15S113之间另外进行了母亲重组。特伦特等（1997年）提出，这3个受影响的个体共有一个涉及UBE3A基因的突变，并且该5岁女孩的严重表型是重组事件的结果，影响了5个主要调控区。特伦特等（1997）分析了第二个家庭，其中一个母亲和儿子的缺失从UBE3A基因的D15S986端粒延伸。这些人有智力障碍，但没有AS的其他特征。特伦特等（1997年）得出结论，这两个家族共同确定了D15S210和D15S986之间的区域，其中包含UBE3A基因的潜在调控区域。

▼ 临床管理
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患者Angelman综合征，所造成的印记基因UBE3A（的母体拷贝的缺乏601623），UBE3A的父本拷贝是完整的，但通过一个核定位长的非编码RNA，UBE3A反义转录物（UBE3AATS沉默，或SNHG14; 616259）。孟等人（2015年）开发了一种通过使用反义寡核苷酸（ASOs）减少Ube3aats来治疗Angelman综合征的潜在疗法。ASO治疗在体外和体内均实现了Ube3aats的特异性减少，并使父系Ube3a在神经元中持续沉默。在Angelman综合征小鼠模型中Ube3a蛋白的部分恢复改善了与该疾病有关的一些认知缺陷。孟等人（2015年） 结论表明，他们已经开发出了一种序列特异性且在临床上可行的方法来激活父系UBE3A等位基因的表达。

▼ 分子遗传学
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Kishino等人在3例患者中（包括2例同胞），患有非缺失/非单亲二体性/非印迹性AS（1997）确定了UBE3A基因中的两个不同的突变（601623.0001；601623.0002）。研究结果表明，AS是哺乳动物中泛素依赖性蛋白水解途径遗传病的第一个公认实例。它也可以代表与位点相关的人类遗传疾病的例子，该位点产生功能上不同的印迹和双烯丙基表达的基因产物。从单个基因座产生印迹和非印迹转录物的先例存在于胰岛素生长因子2（IGF2; 147470），其中4个启动子，3个印迹和1个双等位基因表达，说明了差异表达。松浦等（1997年）在患有Angelman综合征的患者中鉴定了UBE3A基因的从头截短突变（601623.0003 ; 601623.0004），这表明UBE3A是AS基因，提示除了双烯丙基表达的UBE3A转录本外，母体表达的基因产物也是可能的。基因。

Greger等（1997年）报道了一名AS患者，该患者发生了副中心性反转，其断点位于参考标记D15S10近25 kb处。这种倒置是从表型正常的母亲那里继承的。在这种情况下，通过分子分析，使用对应到反转断点大约1 kb内的克隆片段，没有发现缺失。在Greger等人提出的AS表型的可能解释中（1997年）的可能性是颠倒破坏了UBE3A基因。

在Burch 等人的 1,272名怀疑患有Angelman综合征的患者中（2002年）在母亲遗传的染色体上发现了1个UBE3A基因的孤立缺失。在SNURF-SNRPN位点进行的初始DNA甲基化测试显示患者的正常模式。仅通过在3个微卫星基因座处的等位基因缺失检测到该缺失，并使用衍生自这3个基因座的BAC探针通过FISH进行确认。该缺失延伸了大约570 kb，涵盖了UBE3A基因座，并且是家族性的：存在于母亲，外祖父和他的妹妹中。单倍型研究表明，先证者的曾祖父已经去世了，并且通过雌性种系遗传后会引起安格曼综合症，而父系遗传不会引起普拉德-威利综合症。这些发现支持了这样的假说：母体UBE3A的功能丧失足以引起Angelman综合征，并且该缺失不包含Prader-Willi综合征发病机理中涉及的基因或其他结构。该案例还强调，甲基化测试可能无法检测到某些家族性Angelman综合征病例，其复发风险为50％。

Kaminsky等（2011年）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括15749份细胞基因组阵列国际标准病例和10118份已发表的对照，重点研究了涉及14个拷贝数变异区域的重复缺失和重复。与对照组相比，在病例中明显缺失了14个缺失和7个重复，提供了临床诊断为致病性。在41例病例中鉴定出15q11.2-q13（BP2-BP3）缺失，在384例病例中无ap值2.77 x 10（-9）和频率1的对照。

▼ 基因型/表型的相关性
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根据分子和细胞遗传学发现，Saitoh等（1994）将61位Angelman综合征患者分为4组：家族性病例，无缺失；亚家族性病例，亚显微缺失；偶发性病例，有缺失；零星病例，无缺失。在53例散发病例中，有37例（70％）具有母体缺失，尽管并非所有缺失都相同，但通常从D15S9延伸至D15S12。在8个家族病例中，来自1个家庭的3个同胞具有仅涉及2个基因座D15S10和GABRB3的母亲缺失，这定义了AS表型的关键区域。在没有删除的散发和家族病例中，未发现单亲二体性。在23位核型正常的患者中，有10位（43％）表现出分子缺失。除了皮肤或头发的色素沉着不足之外，在特定人群中神经系统症状和面部特征没有区别。

Minassian等（1998年）发现母本遗传的染色体15q11-q13缺失的患者患有严重的顽固性癫痫，而单亲二体性甲基化印迹异常或UBE3A基因突变的患者则患有相对较轻的癫痫。

Moncla等（1999年）比较了20位不删除AS患者和20位年龄匹配的15q11-q12缺失AS患者。发现在生理异常和神经系统表现方面较轻的表型与非缺失性AS有关。非删除病例包括具有父亲单亲二体性，印迹突变和UBE3A突变的患者。从轻度到轻度的临床严重程度等级是删除案例，UBE3A突变案例，印迹突变和/或UPD案例。然而，分子病例有潜在的高复发风险。

Gillessen-Kaesbach等（1999年）描述了7名缺乏Angelman综合征大多数特征的患者：严重智力低下，出生后的小头畸形，大口气和妊娠，无言语，共济失调和快乐的性格。然而，他们表现出肥胖，肌张力低下和轻度智力低下。根据后者的发现，患者最初被怀疑患有Prader-Willi综合征。然而，对SNRPN和D15S63的DNA甲基化分析揭示了Angelman综合征的模式，即母体条带模糊或不存在。细胞遗传学研究和微卫星分析显示出双亲起源的正常染色体15。Gillessen-Kaesbach等（1999年）结论这些患者具有印记缺陷和以前无法识别的AS形式。他们认为，轻度的表型可能是由于不完整的印迹缺陷或细胞镶嵌所致。

在25位Angelman综合征患者中，Fridman等人（2000年）检测到21个缺失和4个父系UPD，2个由合子后错误引起的等位基因和1个减数分裂II期非分离事件。通过将这些患者和已发表的UPD患者的临床数据与缺失患者的数据进行比较，他们观察到以下几点：UPD组的诊断年龄较高，缺失患者中小头畸形的发生率更高，UPD儿童更早开始行走，癫痫发作在UPD患者中开始出现后，主要在UPD患者中报告了体重超过75个百分位，而缺失患者中完全没有说话的情况更为普遍。UPD患者在较高的正常范围内有较好的言语发育和枕骨额周长。

Lossie等（2001）研究了来自93个家庭的104例具有经典AS表型的患者。104名患者中的20名（22％）在15q11-q13时DNA甲基化正常，其中16名散发患者中的7名（44％）UBE3A基因内有突变。Lossie等（2001年）根据分子分析确定了4个表型患者组：具有缺失，UPD和印迹缺陷，UBE3A突变的患者，以及病因未知的患者。缺失患者受到的影响最大，而UPD和印迹缺陷的患者受到的影响最小。与缺失或病因不明的患者相比，具有UPD和印记缺陷以及UBE3A突变的患者更高，更重。患有UPD和有烙印缺陷的人最少有小头畸形。病因不明或AS缺失的患者发作较早，而缺失的患者更可能需要抗惊厥药。

Molfetta等（2004年）报道了2名来自AS的表兄弟姐妹，他们从无症状的母亲那里继承了相同的UBE3A移码突变（601623.0010），但表现出不一致的表型。先证者具有典型的AS特征，而她的堂兄具有更严重的表型，具有不对称的痉挛性，最初导致脑瘫的诊断。脑MRI显示先证者轻度脑萎缩，表弟严重畸形。由于这种突变是从表亲的祖父那里传给了8个同胞，所以只有Molfetta等人（2004）提出了镶嵌主义的可能性。

Varela等（2004）分析了表型和行为变异性的49例AS患者的不同类别的缺失和9例UPD患者。与仅62％的BP2-BP3（II类）患者相比，所有BP1-BP3（I类）患者都完全没有发声（p = 0.03）；BP2-BP3患者的无支撑坐位年龄较低（p = 0.04）。与UPD患者相比，缺失患者吞咽障碍和肌张力低下的发生率较高（分别为p = 0.015和0.031）。UPD患者还表现出明显的身体生长改善，癫痫发作少或没有发作，小头畸形发生率降低，共济失调少和认知能力提高。Varela等（2004年） 提示由于UPD的AS患者的表型较轻或较典型，可能仍未得到诊断，从而导致对该疾病的总体诊断不足。

Tan等（2011年）报道了92位5到60个月大的经分子证实的Angelman综合征的患者的临床特征。I类（BP1-BP3）缺失占32％，II类（BP2-BP3）缺失占38％，其他缺失占4％，UPD /印记缺陷占14％，UBE3A突变占12％。被诊断为缺失的患者（中位年龄为14个月）被诊断为比未缺失的患者（中位年龄为24个月）明显早。那些缺失，尤其是I类缺失的人，体重要比普通人轻得多，而那些UPD /印记缺陷的人，其体重要比普通人重得多。所有患者中有二十名（22％）体重过轻，均患有缺失或UBE3A突变。8例肥胖，包括6例具有UPD /印记缺陷和2例具有UBE3A突变。相对小头畸形在所有患者中占80％，最常见于那些缺失的患者。最常见的行为调查结果是漱口行为（95％），注意力不集中（92％），共济失调或基础步态（88％），睡眠困难史（80％）和对水的迷恋（75％）。在60％的人群中，经常出现容易引发的笑声。据报告只有65％的临床发作，但所有患者的脑电图均异常。患有I级缺失的患者中有83％发生癫痫发作。与没有缺失的患者相比，具有缺失的患者的认知量表也较低。在60％的人群中，经常出现容易引发的笑声。据报告只有65％的临床发作，但所有患者都有异常的脑电图。患有I级缺失的患者中有83％发生癫痫发作。与没有缺失的患者相比，具有缺失的患者的认知量表也较低。在60％的人群中，经常出现容易引发的笑声。据报告只有65％的临床发作，但所有患者都有异常的脑电图。患有I级缺失的患者中有83％发生癫痫发作。与没有缺失的患者相比，具有缺失的患者的认知量表也较低。Tan等（2011年）得出结论，AS的最典型特征是神经行为表型，但特定的EEG发现是高度敏感的。没有癫痫发作或不适当的笑声不应妨碍对此诊断的考虑。

▼ 动物模型
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Cattanach等（1992年）描述了一种Prader-Willi综合征的推定小鼠模型，该模型伴随母体复制（部分母体二体性）而发生，其与人类15q11-q13同源的7号小鼠染色体区域。Cattanach等（1997）结果表明，具有相同区域父本重复的小鼠表现出安格曼综合征的特征。在小鼠中观察到产后流失的频率升高。尽管出生时体重正常，但在最初的4至5周内小鼠的生长速度降低。然而，随后它们的生长速度增加了，因此到成年早期（8周）他们的体重与同胞的体重相似。保持高龄的动物体重持续增加，到6个月时，它们变得严重肥胖。尽管如此，尾巴和股骨的长度明显比同胞短，表明总体骨骼尺寸较小。多数男性被证明是可育的，但是，也许由于肥胖的发展，女性通常不育。还提出了神经行为方面的差异：在10到14天的年龄，父本重复的小鼠表现出轻度步态共济失调，后肢轻微外翻；在16至18天时，它们被短时地挂在尾巴上时显示出异常的四肢扣紧，当从大约10厘米的高度落到他们的脚上时表现出惊吓反射。断奶（3至16周）后，他们在露天试验中表现出相对于正常同胞明显的行为亢进。神经病理学检查显示，总脑重量减少了约10％。父本复制的小鼠的脑电图记录显示惊人的弥漫性皮层兴奋性障碍，在所有动物中均相同。图为6个月大的AS小鼠的总体肥胖。在16到18天时，当它们被尾巴短暂地悬挂时，它们表现出异常的四肢扣紧；当从大约10厘米的高度落到他们的脚上时，它们表现出惊吓反射。断奶（3至16周）后，他们在野外试验中表现出相对于正常同胞明显的行为亢进。神经病理学检查显示，总脑重量减少了约10％。父本复制的小鼠的脑电图记录显示惊人的弥漫性皮层兴奋性障碍，在所有动物中均相同。图为6个月大的AS小鼠的总体肥胖。在16到18天时，它们被短时地挂在尾巴上时表现出异常的四肢扣紧，当从大约10厘米的高度落到他们的脚上时表现出惊吓反射。断奶（3至16周）后，他们在野外试验中表现出相对于正常同胞明显的行为亢进。神经病理学检查显示，总脑重量减少了约10％。父本复制的小鼠的脑电图记录显示惊人的弥漫性皮层兴奋性障碍，在所有动物中均相同。图为6个月大的AS小鼠的总体肥胖。断奶（3至16周）后，他们在露天试验中表现出相对于正常同胞明显的行为亢进。神经病理学检查显示总脑重量减少了约10％。父本复制的小鼠的脑电图记录显示惊人的弥漫性皮层兴奋性障碍，在所有动物中均相同。图为6个月大的AS小鼠的总体肥胖。断奶（3至16周）后，他们在野外试验中表现出相对于正常同胞明显的行为亢进。神经病理学检查显示，总脑重量减少了约10％。父本复制的小鼠的脑电图记录显示惊人的弥漫性皮层兴奋性障碍，在所有动物中均相同。图为6个月大的AS小鼠的总体肥胖。Cattanach等（1997年）指出，PWS和AS患者均可能出现色素沉着不足和早期进食困难，并且在一部分AS患者中可以看到PWS是迟发性肥胖而不是PWS的早发性肥胖（Clayton-Smith， 1992；Smith等，1996）。

江等（1998）产生的母本或母本UBE3A基因敲除的转基因小鼠，并将其与野生型（m + / p +）同窝仔进行比较。具有父系缺陷（m + / p-）的小鼠与野生型小鼠基本相似。具有母体缺乏症（m- / p +）的小鼠的表型类似于具有运动功能障碍，可诱发的癫痫发作和情境依赖性学习缺陷的人AS的表型。在m- / p +小鼠的海马神经元和Purkinje细胞中缺乏可检测到的UBE3a表达，表明父亲等位基因沉默导致的印记与神经系统和认知功能障碍良好相关。海马的长期增强作用严重受损。已发现在m- / p +小鼠以及已故的AS患者中，浦肯野细胞和海马神经元子集中p53的胞质丰度大大增加。江等（1998）提出，Ube3a不能泛素化靶蛋白并促进其降解可能是AS发病机理的关键方面。

Wu等（2008）确定果蝇Dube3a基因是人类UBE3A基因的对应物。在正常果蝇中，Dube3a在胚胎发生的早期就开始在中枢神经系统中普遍存在并呈胞质表达。Dube3a的表达丰富于成年蘑菇体内，是学习和记忆的场所。Dube3a空果蝇外观正常，但显示异常的机车行为和昼夜节律和长期记忆缺陷。在神经系统中过表达Dube3a的突变果蝇也显示出运动缺陷，以及异常的眼睛和机翼形态。Dube3a缺失和过度表达的果蝇的运动缺陷取决于泛素连接酶活性。将错义的UBE3A突变引入Dube3a表现为功能丧失突变。Wu等（2008年）指出，最简单的Angelman综合征模型表明，在没有UBE3A的情况下，特定的底物不能被泛素化和蛋白酶体降解，无法在大脑中积累并干扰脑功能。

黄等（2012年）对小鼠原代皮层神经元进行了无偏倚的高含量筛选，以鉴定出12种拓扑异构酶I（126420）抑制剂和4种拓扑异构酶II（参见126430）使父本Ube3a等位基因沉默的抑制剂。这些药物包括托泊替康，伊立替康，依托泊苷和右雷佐生。在纳摩尔浓度下，托泊替康上调了来自母体Ube3a-null小鼠神经元中的催化活性UBE3A。拓扑替康伴随Ube3a父本复制的Ube3a反义转录本（Ube3aats）的表达下调。这些结果表明托泊替康通过减少印迹反义RNA的转录使Ube3a顺式沉默。当在体内给药时，拓扑替康使神经系统几个区域的父本Ube3a等位基因沉默，包括海马，新皮层，纹状体，小脑和脊髓中的神经元。停止拓扑替康治疗后至少12周，Ube3a的父亲表达在一部分脊髓神经元中保持升高，黄等（2012年）得出的结论是，尽管潜在的脱靶效应尚待研究，但他们的发现提出了一种治疗策略，可重新激活Angelman综合征患者的Ube3a功能性但休眠的等位基因。