肥胖易感；β-3-肾上腺素受体

Emorine等（1989）分离出第三种β-肾上腺素受体，β-3-肾上腺素受体（ADRB3）（参见ADRB1（109630）和ADRB2（109690）。）用该基因转染的真核细胞暴露于肾上腺素或去甲肾上腺素可促进腺苷3-prime，5-prime-monophosphate的积累。描述了β-AR激动剂和抑制剂的效力。

Van Spronsen等（1993）证明了小鼠和人ADRB3 mRNA的转录起始位点位于从ATG翻译起始密码子起的150个和200个核苷酸的5个引物之间的区域。在这些帽位点的上游发现了可能由糖皮质激素和β-肾上腺素能激动剂参与ADRB3表达异源调节的基序。

细胞遗传学位置：8p11.23
基因座标（GRCh38）：8：37,962,989-37,966,598

▼ 基因结构
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Van Spronsen等（1993）描述了小鼠和人类ADRB3基因的外显子/内含子结构。他们的结果表明，利用替代启动子和/或3-prime非翻译区可能允许ADRB3表达的组织特异性调节。

▼ 测绘
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Wilkie等（1993）提出了一个G蛋白偶联受体基因的列表（他们的表3），表明ADRB3基因已经被定位到8p12-p11.2，而同源基因被定位到小鼠8号染色体。

▼ 分子遗传学
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β-3-肾上腺素能受体主要位于脂肪组织中，参与脂解和生热的调节。这种受体与人类肥胖的潜在相关性（见601665）导致Clement等人（1995）筛选肥胖患者的ADRB3基因突变，该突变导致色氨酸在64位被精氨酸替代（W64R; 109691.0001）。他们研究了从94名正常受试者和185名无关病态肥胖症患者的白细胞中提取的DNA，其定义为大于40的体重指数（BMI；以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方）。通过用限制性内切酶BstNI分析RFLP可以检测到，该酶可以区分正常序列和突变序列。在病态肥胖患者和正常受试者中，W64R变异的频率相似：分别为0.08和0.10。但是，对于等位基因杂合的病态肥胖患者的体重增加能力增加：14位杂合患者的平均体重为140千克，而无突变的171例患者为126千克（P = 0.03）。该样品中没有纯合子。W64R杂合子累积的25年体重变化（从20岁开始）为67千克，而无突变的则为51千克。杂合子的最大体重差异（最大终生体重减去20岁时的体重）为74千克，而无突变的患者为59千克（P = 0.02）。Clement等（1995）解释发现表明ADRB3基因突变W64R增加了增加体重的能力。

▼ 演变
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卡利亚尼等（2009年）分析了人类中ADRB基因的近期进化史，特别关注选择性模式。尽管他们的数据表明对ADRB1基因进行中性选择，但大多数测试均拒绝对ADRB2和ADRB3基因进行中性进化。ADRB3基因似乎在非洲人群中受到选择性清除。单倍型分析表明，在27种推断的ADRB3单倍型中，携带W64等位基因的单倍型在尼日利亚约鲁巴样品中性条件下的发生频率明显低于预期。在欧洲样本中也观察到了类似但不重要的趋势。卡利亚尼等（2009年）得出结论，非洲人群中的ADRB3基因存在定向选择。

▼ 动物模型
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为了确定交感神经系统是否是饮食诱导的热生成的传出臂，Bachman等人（2002）创造了缺乏β-肾上腺素能受体ADRB1，ADRB2和ADRB3的小鼠。减少饮食的无β小鼠的代谢率降低，并且略显肥胖。在高脂饮食中，与野生型小鼠相比，无β小鼠缺乏肥胖，这完全归因于饮食诱导的生热作用的失败。Bachman等（2002）得出结论，β-肾上腺素能受体对于饮食诱导的热生成是必要的，并且该传出途径在机体抵抗饮食诱导的肥胖中起关键作用。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001肥胖，易感性
ADRB3，TRP64ARG
Clement等人使用候选基因方法研究肥胖症的遗传学（601665）（1995）发现证据表明ADRB3基因的trp64-to-arg（W64R）变异增加了增加体重的能力。Gagnon等（1996年）未能在两个队列研究中发现W64R与肥胖之间的关联：魁北克家庭研究（QFS）和瑞典肥胖受试者（SOS）。

沃尔斯顿等（1995年）发现W64R ADRB3突变纯合的比马印第安人发病较早，非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM；125853），且静息代谢率较低。作者认为，该突变可通过改变内脏脂肪组织中能量代谢的平衡来加速NIDDM的发作。

Elbein等（1996）检验了以下假设：β-3-肾上腺素能受体基因座会影响糖尿病的易感性，通过体重指数（BMI）衡量的肥胖症和胰岛素的成分（176730）抵抗综合征，方法是检查在NIDDM中确定2个或更多同胞的家庭中的ADRB3等位基因共享。他们没有发现与NIDDM相关的二分性特征的证据，也没有与BMI，腰围/臀围比，胰岛素水平或葡萄糖水平等定量特征相关的证据，也没有发现NIDDM个体发病年龄的证据。在11％的人群中出现的W64R突变也未显示连锁或关联。他们得出的结论是，在具有NIDDM易感性的家庭成员中，β-3-肾上腺素能受体基因座在NIDDM易感性或胰岛素抵抗综合征中不发挥重要作用。

金元山等（1997年）检查了278名日本男性中W64R变体与计算机断层扫描评估的内脏肥胖的相关性。他们发现，该突变在BMI较高的受试者中更为常见。在中等肥胖程度的受试者中，突变（纯合子和杂合子）与内脏肥胖症（内脏与皮下脂肪面积的比例较高）相关。此外，在血清甘油三酯水平较低的受试者中，W64R变异更为常见，纯合子而非杂合子表现出较低的甘油三酸酯水平。金元山等（1997）建议突变可能描述以内脏脂肪组织的脂解减少为特征的对象的一个​​子集。

为了检验W64R对成年后体重的影响，由Nagase等人确定了186名未经筛选的日本男性的ADRB3基因型，其中大多数人的体重记录在25至53岁之间（1997）。在这些受试者中，有26名被诊断为非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM），而41名被诊断为葡萄糖耐量受损。结果表明，ADRB3不是日本男性肥胖或NIDDM的主要因素。

Buettner等（1998）研究了德国的2个ADRB3等位基因的患病率，并寻找了ADRB3基因型与肥胖症和NIDDM之间的关联。在所研究的队列中，不同基因型的频率如下：trp64 / trp64，88.3％；trp64 / arg64，10.8％；arg64 / arg64为0.8％。当比较年龄，BMI，体重，总和高密度脂蛋白，胆固醇，空腹胰岛素，HbA1c和血压时，作者发现不同基因型之间无显着差异。他们得出的结论是，不同基因型组之间的NIDDM表型在糖尿病发病年龄或HbA1c方面无显着差异。

使用高胰岛素/正常血糖钳制方法，Garcia-Rubi等（1998年）在W64R ADRB3变异的13位肥胖女性和14位正常基因的纯合女性中测量了胰岛素敏感性。与正常的纯合子（379 +/- 172 mg / min）相比，W64R杂合子（241 +/- 135 mg / min）在钳夹过程中的外源葡萄糖输注明显更低（P = 0.03）。他们得出的结论是，对于W64R变体杂合的肥胖绝经后妇女，与年龄，身体组成和体育活动相匹配的正常基因纯合的妇女，其胰岛素抵抗性更高。

Mitchell等（1998年）在墨西哥裔美国人的人群中检测到W64R变体对肥胖的影响。他们先前已经确定了影响德克萨斯州南部墨西哥裔人口中2p瘦素血清浓度的主要定量特征位点（QTL）（Comuzzie等，1997）。他们研究了45个同胞对，它们与2号染色体上的这个基因座一致（按血统相同），先前已证明与该人群中的肥胖紧密相关。通过PCR-RFLP分析检测到的W64R变体存在于45对同胞对中的1对同胞中。该变体的存在与体重指数，脂肪量和腰围的明显更高的值相关。配对同胞设计通过允许他们解释归因于另一个肥胖易感性基因座和背景基因的变异，增强了他们检测这种变异效应的能力。

由于ADRB3在通过自主神经系统（ANS）活性控制棕色脂肪组织的脂肪分解和生热中起着重要作用，Shihara等人（1996年）提出（1999年）研究了W64R多态性与ANS活性的关系。具有多态性的受试者与没有该多态性的受试者在BMI，血浆葡萄糖，血浆胰岛素或糖尿病或肥胖的家族病史方面没有差异。仰卧休息时杂合子的总功率低于正常受试者（1,124.6 +/- 191.6 vs 3,029.8 +/- 758.8 ms2；平均值+/- SE）。随着站立姿势的改变，杂合子的副交感神经和交感神经系统活动指数显示出比正常受试者更高的反应（副交感神经系统指数为0.10 +/- 0.02与0.17 +/- 0.02；交感神经系统指数为10.55 +/- 1.47与6.26 +/- 1.09），总功率差异消失了。作者得出的结论是，具有多态性的受试者，甚至是杂合子，

Hoffstedt等（1999年）研究了208名瑞典健康受试者。BMI高（定义为大于31 kg / m（2））的人中有22％携带W64R ADRB3变体，而BMI较低的人中只有11％。此外，与较低BMI组中纯合trp的受试者相比，arg携带者的BMI大约高2 kg / m（2）。没有发现W64R单倍型与代谢参数或血压相关。当比较对CPG12177（一种选择性β-3-受体激动剂）的敏感性时，Hoffstedt等人（1999）观察到与β-3-trp受试者相比，β-3-arg降低了10倍。

Festa等（1999）研究了怀孕期间ADRB3基因型与葡萄糖耐量之间的关系，这是生理性胰岛素抵抗的状态。179名孕妇中W64R等位基因的频率为9.15％。根据负荷后60分钟的血糖值定义，在70例轻度妊娠糖尿病妇女中，W64R基因型比正常糖耐量的109例妇女更为频繁（26％vs 11％； P = 0.01）。此外，W64R基因型与怀孕期间体重增加（基线至妊娠第20至31周）增加以及口服葡萄糖耐量测试期间负荷后葡萄糖，胰岛素和C肽值增加有关。这与轻度妊娠糖尿病的明显联系向作者暗示，多态性的影响在怀孕期间可能具有重要的临床意义。

Urhammer等人的研究（2000年）未能证明ADRB3基因的W64R变体和UCP1基因的-3826 AG变体（113730.0001）对肥胖和丹麦抵抗力高的受试者的肥胖和胰岛素抵抗的发展具有累加或协同作用。

沃尔斯顿等（2000年）发现与trp64 / trp64纯合子相比，arg64 / arg64纯合子在响应葡萄糖输注时分泌的胰岛素明显减少，空腹血糖水平较高，并且葡萄糖效力较低。他们得出结论，他们的数据可能有助于解释在具有arg64 ADRB3变异等位基因的几个人群中观察到的2型糖尿病（NIDDM）的早期发作。

Wang等（2004年）他评估了ADRB3基因中的W64R多态性是否与出生体重下降有关，并且可能解释了出生体重和胰岛素敏感性受损之间的某些关联。在分类为适合胎龄（AGA）和适合胎龄（SGA）的新生儿组中，W64R等位基因的频率相似（分别为0.15和0.17）。而且，在调整了性别和胎龄后，有突变者和无突变者之间的出生体重，空腹血糖，胰岛素水平或胰岛素/葡萄糖比率均无显着差异。但是，在SGA组中，W64R等位基因的携带者的空腹胰岛素水平和胰岛素/葡萄糖比明显高于非携带者，而在AGA组中未发现这种多态性的关联。